Depressioun ass ee vun de meeschte verbreet Saache Gesondheetsproblemer an den USA. D'aktuell Fuerschung proposéiert datt d'Depressioun Resultater aus enger Kombinatioun vun genetesch, biologescher, ökologescher a psychescher Aspekter. Depressioun ass eng grouss psychiatresch Krankheet weltwäit mat enger bedeitender wirtschaftlecher a psychescher Belaaschtung op der Gesellschaft. Glécklech, Depressioun, och déi schwéierste Fäll, kënne behandelt ginn. Wat fréier dës Behandlung behandelt gëtt, dest méi effektiv ass et.

Als Resultat awer gëtt et e Beduerfnisser fir robust Biomarker, déi bei der Diagnostik verbessert ginn fir den Dokter a / oder Medikamenter Entdeckungsprozess fir all Patient mat der Stierfschaft ze beschleunegen. Dëst sinn objektiv, periphere Physiologesch Indikatiounen déi d'Präsenz benotzt ka ginn, fir d'Wahrscheinlechkeet fir d'Begrëff oder d'Existenz vun Depressioun virsiichteg ze maachen, stratifiséieren hanner der Schwéierheet oder der Symptomatologie, prognostizéieren a prognostizéieren oder iwwerwaachen Responsenz op therapeutesch Interventiounen. Den Zweck vum nächste Artikel ass déi jëtzlech Inspiratioun, d'aktuell Erausfuerderunge an d'Zukunftschancen iwwert d'Entdeckung vu ville Varianten ze weisen Biomarker fir depressioun an wéi dës kann hëllefe fir Diagnostik a Behandlung ze verbesseren.

Biomarker fir Depressioun: Rezent Insessen, aktuelle Challenges an Zukunftsperspektiven

mythologesch

Eng Ënnerscheed vun der Forschung huet Honnerte vu Putative Biomarker fir Depressioun implizéiert, awer huet hir Rollen net an der depressiver Krankheet ergräift oder festgeluecht ass, wat ongewéinlech ass, an deem Patiente a wéi d'Biologen Informatiounen benotzt kënne fir Diagnose, Behandlung a Prognose ze verbesseren. Dëst Mangel un Fortschrëtter ass deelweis wéinst der Natur an Heterogenitéit vun Depressioun, a Verbindung mat der methodescher Heterogenitéit an der Rechercheliteratur, an de grousser Grupp vu Biomarker mat Potential, déi Ausdehnung vun deenen oft vill a Faktoren variéiert. Mir iwwerpréift d'verfügbare Literatur, déi beweist datt Markéierer an entzündlechen, neurotrophen a metabolesche Prozesser, wéi och Neurotransmitter a neuroendokrinen System Komponenten involviert sinn, representativ héichverspriechend Kandidaten. Dës kënne mat duerch genetesch an epigenetesch, transkriptonomesch a protonesch, metabolomesch a neuroimaging Assemblée gemooss ginn. De Gebrauch vun nei Approchen an systematesch Forschungsprogrammer ass elo verlaangt, ob a wéi eng Biomarker benotzt kënne ginn fir d'Reaktioun op d'Behandelung virzehuelen, de Patient zu spezifeschen Behandlungen stratifiséieren an Ziler fir nei Interventiounen ze entwéckelen. Mir schloen datt et vill versprécht fir d'Belaaschtung vun Depressioun duerch weider Entwécklung a Ausbau vun dësen Fuerschungsweeken ze reduzéieren.

Schlësselwieder: Stëmmung Stralung, grouss Depressivitéit, Entzündung, Behandlungsaktioun, Stratifikatioun, perséinlecher Medizin

Aféierung

Erausfuerderungen am Gesondheets- a Stéiergerod

Obwuel d'Psychiatrie eng krankheetsbedéngte Belaaschtung méi grouss ass wéi all eenzelen medizinesche diagnostesche Kategorie, ass 1 eng Unemlechkeet vu Respekt virun der physescher a geeschteger Gesondheet iwwer vill Domäen, ënnert anerem d'Fuerschung vun de Fuerschung2 a Publikatioun ze gesinn. NEMMEN UN D'Schwieregkeeten déi mental Gesondheet gesi ass e Manktem Konsens iwwer d'Klassifikatioun, d'Diagnostik an d'Behandlung déi aus engem onkompletten Verständnis vun de Prozesser stinn, déi dës Stéierunge fonctionnéieren. Dëst ass héich Stëmmung vun Stëmmung, déi Kategorie ass déi eenzeg grouss Belaaschtung vun der mentaler Gesondheet. 3 Déi am meeschte verbreedete Stëmmung, grouss Depressivitéit (MDD), ass eng komplex Heterogen Krankheet, déi bis zu 3% vun den Patienten kënnen erliewen Wéivill Grad vun Behandlungsresistenz déi verlängert a verännert Episoden .60 Fir Stëmmung Stralungen an am breedere Feld vun der mentaler Gesondheet sinn d'Behandlungsergebnisse wahrscheinlech duerch d'Entdeckung vu robuste homogene Subtypen innerhalb (a duerch) diagnostesche Kategorien verbessert ginn, wouduerch dës Behandlungen kéint schichtbar sinn. D'Unerkennung dofir sinn d'globale Initiativen fir ze beschlagnahmte funktionnele Subtypen an der Vergaangenheet, wéi d'Criterien vum Research Domain.4. Et gouf proposéiert datt biologesch Marker Prioritéit Kandidaten fir subtyping mentaler Stéierungen sinn .5

Verbesserung der Reaktioun op Behandlungen fir Depressioun

Trotz enger breeder Palette vun Behandlungsmoosnamen fir grouss Depressioun, nëmmen e Drëttel vun Patiente mat MDD erlidden Erliewensmëttel, och wann Dir eng optimal antidepressant Behandlung anhand vun Konsensnëmriklinen erliewt an Hëllef vun der Messung baséiert, an d'Tariffer vun der Behandlungsaktioun schéngen mat all neier Behandlungen ze falen .7 D'Behandlung behandlungsbezunnen Depressioun (TRD) ass och mat enger verstäerkter funktioneller Behënnerung, der Sterbetheet, der Moralitéit, der Morbiditéit an der widderhuelend oder chronescher Episod ass op laang Dauer beaflosst.8,9 D'Erhéijunge vun der Behandlungsaktioun op enger klinescher Phase kréien och méi grouss Virdeeler fir all Resultater an der Depressioun. Trotz der substantiel Belaaschtung vun TRD, ass d'Fuerschung an dësem Gebitt spart gaangen. Definitioune vun TRD ginn net normaliséiert, trotz der fréiere Versuch: 4 e puer Kritäre erfuerderlech nëmmen een Behandlungsprozess deen net zu enger 50% Symptom Score Reduktioun erreechen (vun engem validéierten Mooss vun Depressivitéitstheorie), anerer awer net erfollegräich voll Remission oder net respektéiert op mindestens zwee adäquat triede Antidepressiva vu verschiddene Klassen an enger Episod als TRD.4,10 betraff. Des Weideren gëtt d'Inszenéierung an Prognosioun vun Behandlungsresistenz verbessert andeems d'Schlësselklinike vu Schwéierkraaft a Chronizitéit zu der Unzuel vun de gescheitene Behandlungen agefouert ginn.9,11 Trotzdem verännert dës Inkonsistenz d'Definitioun vun der Recherche Literatur op TRD eng nach méi komplizéiert Aufgab.

Fir d'Äntwert op Behandlungen ze verbesseren, ass et kloer hëllefräich ze gesinn fir prognostizéiert Risikofaktoren op net respektéieren. Verschidde generell Prädiktoren vun TRD sinn gekennzeechent, dorënner och e Manko vu voller Remission nach fréiere Episoden, comorbid Angst, Suiziditéit a fréie Begrëff vun Depressioun, souwéi Perséinlechkeet (besonnesch gerénger Auswierkunge, gerénger Lounendung oder héich Neurotizismus) an genetesch Faktoren. 12 Dës Erkenntnisser ginn duerch Bewäertungen bestätegt, déi d'Beweiser getrennt sinn fir pharmacologic13 an psychologisch14 Behandlung fir Depressioun. Antidepressiva an kognitiv Verhalen Therapien weisen ongeféier vergleichbar Effizienz, 15, awer duerch hiren ënnerschiddleche Mechanismen vun Aktiounen kéint erwuessen datt verschidden Prädiktoren vun der Reaktioun sinn. Während de fréiere Traumatiséierungszeitraum laang mat schlechteren klineschen Resultater a reduzéiert Responsoiren zu der Behandlung ass, hunn 16 fréi Indikatiounen virgeschloen datt Leit mat enger Geschicht vun der Traumatiséierung vun der Kandheet besser op psychologesch wéi d'pharmakologesch Therapien reagéieren.17 Trotz dësem ass d'Gewëssheet herrscht a wéineg Personaliséierung oder D'Stratifikatioun vun der Behandlung huet klinesch Praxis erreecht.18

Dës Bewäertung konzentréiert sech op d'Beweiser déi d'Utilitéit vu Biomarker als potenziell nëtzlech klinesch Instrumenter ënnerstëtzen, fir d'Behandlungsaktioun fir Depressioun ze verbesseren.

Biomarker: Systeme a Quellen

Biomarker hunn e potenziellen Zil fir d'Prädiktoren opzefuerderen op verschidden Interventiounen. 19 D'Beweiser bis haut proposéiert datt Markéierer, déi d'Aktivitéit vum inflammatoreschen, Neurotransmitter, neurotrophen, neuroendokrinen a metabolesche Systemer reflektéieren, kënne mental a kierperlech gesondheetlech Resultater an de aktuell depresséierte Mënschen virstellen , mee et ass vill Inkonsistenz tëscht den Resultater. 20 An dëser Beobachtung konzentréieren mir eis op dës fënnef biologesch Systemer.

Fir e vollt Verständnes vu molekulare Weeër an hirem Bäitrag zu psychiatresche Stéierungen z'erreechen, gëtt et elo als wichteg ugeholl fir méi biologesch Niveauen ze beurteilen, a wat populär als eng "Émics" Approche bezeechent gëtt. 21 Figure 1 liwwert eng Duerstellung vun de verschiddene biologesch Niveauen op deenen all fënnef Systemer kënne beurteelt ginn, an déi potenziell Quelle vu Markéierer op deenen dës Bewäertunge kënne gemaach ginn. Awer awer bemierkt datt wärend all System op all Omics-Niveau kann iwwerpréift ginn, awer déi optimal Moossquelle variéiere kloer op all Niveau. Zum Beispill gëtt Neuroimaging eng Plattform fir indirekt Bewäertung vu Gehir Struktur oder Funktioun, wärend Proteinuntersuchungen am Blutt direkt Markéierer beurteelen. Transcriptomics22 an metabolomics23 sinn ëmmer méi populär, bidden Bewäertung vu potenziell enormen Unzuel u Markéierer, an de Human Microbiome Project probéiert elo all Mikroorganismen an hir genetesch Zesummesetzung bannent de Mënschen ze identifizéieren.24 Roman Technologien verbesseren eis Fäegkeet dës ze moossen, och duerch zousätzlech Quellen ; zum Beispill, Hormone wéi Kortisol kënnen elo an Hoer oder Fangernagelen (mat enger chronescher Indikatioun) oder Schweess (eng kontinuéierlech Messung suergt), 25 souwéi am Blutt, cerebrospinal Flëssegkeet, Urin a Spaut analyséiert ginn.

Mat der Unzuel u putative Quellen, Niveauen a Systemer déi an Depressioun involvéiert sinn, ass et net verwonnerlech datt d'Skala vu Biomarker mat translationellem Potenzial extensiv ass. Besonnesch wann Interaktiounen tëscht Markéierer berécksiichtegt ginn, ass et vläicht onwahrscheinlech datt d'Untersuchung vun eenzelne Biomarker an Isolatioun Erkenntnisser fruuchtbar fir d'klinesch Praxis verbesseren. Schmidt et al26 huet d'Benotzung vu Biomarker Panelen proposéiert an duerno Brand et al27 en Entworfpanel duergestallt op Basis vu fréiere klineschen a preklinesche Beweiser fir MDD, an identifizéiert 16 "staark" Biomarker Ziler, déi all selten een eenzege Marker sinn. Si enthalen reduzéiert gro Matière Volumen (an hippocampal, prefrontal cortex a basal ganglia Regiounen), zirkadian Zyklus Ännerungen, hypercortisolism an aner Representatioune vun hypothalamic "pituitary" adrenal (HPA) Achs hyperaktivéierung, Schilddrüs Dysfunktioun, reduzéiert Dopamin, Noradrenalin oder 5-Hydroxyindoleasigsäure , erhéicht Glutamat, erhéicht Superoxid-Dismutase a Lipidperoxidatioun, ofgeschwächt zyklescht Adenosin 3?, 5? -monophosphat a mitogen-aktivéiert Protein Kinase Wee Aktivitéit, erhéicht proinflammatoresch Zytokine, Ännerunge vum Tryptophan, Kynurenin, Insulin a spezifesche genetesche Polymorphismen. Dës Markéierer sinn net vum Konsens vereinbart ginn a konnten op verschidde Weeër gemooss ginn; et ass kloer datt fokusséiert a systematesch Aarbecht dës enorm Aufgab adresséiere muss fir hir klinesch Virdeeler ze beweisen.

Ziler vun dëser Kritik

Als wëssenschaftlech breet iwwerpréifter ass dëse Artikel probéiert d'Gesamtbedürfnisser fir Biomarkerforschung an Depressioun festzeleeën an wéi vill Biomarker echt Iwwersetzungspotenzial fir d'Reaktioun op Behandlungen verbesseren. Mir fänken un fir déi wichtegsten an spannend Erkenntnisser op dësem Gebitt ze diskutéieren an de Lieser zu méi spezifëschen Rezensiounen ze bezuelen fir relevante Markéierer a Vergläicher ze maachen. Mir skizzéieren d'aktuell Erausfuerderunge virun deem Beweis, an enger Kombinatioun mat de Besoine vun der Depressioun. Endlech si mir de wichtegste Fuerschungsweeër fir d'aktuell Erausfuerderungen an hir Virschléi fir klinesch Praxis ze kucken.

Rezent Insights

D'Sich no klinesch nëtzlech Biomarker fir Leit mat Depressioun huet eng grouss Untersuchung iwwer déi lescht halleft Joerhonnert agehaangen. Déi am meeschten gebrauchten Behandlungen goufen aus der Monoamintheorie vun der Depressioun konzipéiert; Duerno hun neuroendrokin Hypothesen vill Aufgab gewonnen. An deene leschte Joren ass déi wëssenschaftlech Fuerschung déi enthale vun der Depressioun ëmginn. Allerdéngs hunn eng grouss Unzuel vun relevante Revisiounsartikel op all fënnef Systemer fokusséiert; kucke Tabelle 1 a drënner fir eng Sammlung vun neier Insectiounen iwwer Biomarker Systemer. Wa se op ville Pläng gemooss gi sinn, hunn d'Blut-Ofwiessungsproteine ​​am meeschte bruecht gefrot a sinn eng Quell vu Biomarker, déi praktesch, kosteneffizient ass an datt se méi translatoresch Potenzial wéi aner Quellen kënne sinn; Dofir gëtt méi Detailer fir Biomarker zirkuléiert am Blutt.

An enger kierzlecher systematescher Iwwerpréiwung huet de Jani et al20 periphere Blutt-baséiert Biomarker fir Depressioun iwwerpréift a Verbindung mat Behandlungsresultater. Vun nëmmen 14 Studien abegraff (bis bis Ufank 2013 gesicht), goufen 36 Biomarker studéiert, vun deenen 12 bedeitend Prädiktoren vu mentalen oder kierperlechen Äntwertenindizien an op d'mannst enger Enquête waren. Déi identifizéiert als potenziell representéierend Risikofaktoren fir net Äntwert enthalen entzündlech Proteine: niddereg Interleukin (IL) -12p70, Verhältnis vu Lymphozyt zu Monozytzuel; neuroendokrine Markéierer (Dexamethason Nonsuppression vu Cortisol, héich zirkuléierend Cortisol, reduzéiert Schilddrüs-stimuléierend Hormon); Neurotransmitter Markéierer (niddereg Serotonin an Noradrenalin); metabolesch (geréng héichdichte Lipoprotein Cholesterin) an neurotrophesch Faktoren (reduzéiert S100 Kalziumbindend Protein B). Ausserdeem hunn aner Rezensiounen iwwer Associatiounen tëscht zousätzlech Biomarker a Behandlungsresultater bericht. 19,28 30 Eng kuerz Beschreiwung vu vermeintleche Markéierer an all System gëtt an de spéidere Sektiounen an an der Tabell 2 duergestallt.

Entzündungsfroen op Depressiounen

Zënter dem Smith säi Séminairepabeier, deen d'Makrophaghypothese beschreift, 31 huet dës etabléiert Literatur erhéicht Niveaue vu verschiddene proinflammatoresche Markéierer bei depriméierte Patienten fonnt, déi wäit iwwerschafft goufen.32 'Zwielef entzündlech Proteine ​​goufen a Metaanalysë bewäert, déi depriméiert a gesond vergläichen. Kontroll Populatiounen.37 38

IL-6 (P <0.001 an all Metaanalysen; 31 Studien abegraff) an CRP (P <0.001; 20 Studien) schéngen dacks an zouverlässeg an Depressioun erhieft.40 Erhéicht Tumornekrose Faktor Alpha (TNF?) Gouf a fréie Studien identifizéiert (P <0.001), 38 awer substantiell Heterogenitéit huet dës onkloer weiderginn, wa méi rezent Ermëttlungen ausgezeechent goufen (31 Studien) .40 IL-1? ass nach méi onkomplizéiert mat Depressioun assoziéiert, mat Metaanalysen, déi méi héije Niveauen an Depressioun suggeréieren (P = 0.03), 41 héijen Niveau nëmmen an europäesche Studien42 oder keng Differenze vu Kontrollen .40 Trotzdem huet e rezenten Artikel speziell Iwwersetzungsimplikatioune fir IL- virgeschloen 1?, 44 ënnerstëtzt vun engem extrem wichtegen Effekt vun erhiefter IL-1? Ribonukleinsäure virausgesot eng schlecht Äntwert op Antidepressiva; 45 aner Erkenntnisser uewen bezéien sech op zirkuléierend Blutt-ofgeleet Zytokine. De chemokine monocyt chemoattractant Protein-1 huet Héichte bei depriméierte Participanten an enger Metaanalyse gewisen.39 Interleukins IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 an Interferon Gamma waren net wesentlech anescht tëscht depriméierte Patienten a Kontrollen meta-analyteschem Niveau, awer hunn trotzdem Potenzial bewisen a Saache Verännerung mat der Behandlung: IL-8 gouf als erhéicht gemellt bei deene mat schwiereger Depressioun prospektiv a querschnittsweis, 46 verschidde Verännerungsmuster an IL-10 an Interferon Gamma wärend der Behandlung sinn tëscht fréie Responder versus Netresponder geschitt, 47 wärend IL-4 an IL-2 am Aklang mat der Symptom Remission erofgaange sinn.48 Bei Metaanalysen si kleng Verloschter niewent der Behandlung fir IL-6, IL-1 bewisen ?, IL- 10 an CRP.43,49,50 Zousätzlech, TNF? däerf nëmme mat der Behandlung an de Responder reduzéieren, an e Composite Marker Index kann erhéicht Entzündung bei Patienten uginn, déi duerno net op d'Behandlung äntweren.43 Et ass awer bemierkenswäert datt bal all d'Fuerschung déi Entzündungsproteine ​​a Behandlungsreaktioun ënnersicht farmakologesch Behandlungsversich benotzen . Also, op d'mannst e puer entzündlech Ännerungen wärend der Behandlung si méiglecherweis un Antidepressiva zouzeschreiwen. Déi präzis entzündlech Effekter vu verschiddenen Antidepressiva sinn nach net festgestallt, awer Beweiser mat CRP Niveauen suggeréieren datt Leit anescht op spezifesch Behandlungen äntweren op Basis vun der Entzündungsentzündung: Harley et al51 bericht erhéicht Virbehandlung CRP virausgesot eng schlecht Äntwert op psychologesch Therapie (kognitiv Behuelen oder interperséinlech. Psychotherapie), awer eng gutt Äntwert op Nortriptylin oder Fluoxetin; Uher et al52 huet dës Befindung fir Nortriptyline replikéiert an de Géigendeel Effekt fir Escitalopram identifizéiert. Am Géigesaz, hunn Chang et al53 méi héije CRP a fréie Responder op Fluoxetin oder Venlafaxin fonnt wéi Netresponder. Ausserdeem hu Patienten mat TRD an héijer CRP besser op den TNF reagéiert? Antagonist infliximab wéi déi mat Niveauen am normale Beräich

Zesumme mat de Beweiser suguer datt et souguer beim Kontroll vu Faktoren wéi Body Mass Index (BMI) an dem Alter, enthaleent Rémunioune ersetzen an ongeféier engem Drëttel vun de Patienten mat Depressioun. 55,56 D'enthale System ass awer ganz komplex, an et ginn Vill Biomarker déi verschidde Aspekter vun dësem System sinn. Viru kuerzem sinn zousätzlech Romanzytokine a K Chemokine Beweiser vun Anomalien an Depressiounen. Dozou gehéieren: Macrophagenhemmprotein 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, Eotoxin, Granulocyte-Macrophageschoss-Stimuléierungsfaktor, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 Monozyte Chemoattraktantprotein -4,61 thymus an Aktivéierungscode-reglementéiert chemokine, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferon Gamma-entschlof Protein 10,64 serum amyloid a, 65 soluble intracellular Haftung molecule66 an soluble wiere Zell Haftung Protein 1.67

Wuestler Faktor Entdeckungen an Depressiounen

An der Lescht vun der potenzieller Bedeitung vun net-neurotrophen Evolutiounsfaktoren (wéi déi, déi d'Angiogenese betreffen), bezéien mir eis op neurogene Biomarker ënner méi breeteren Definitioun vu Wuesstumsfaktoren.

Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor (BDNF) ass deen dacksste vun dësen studéiert. Multiple Metaanalysen demonstréieren Dämpfunge vum BDNF Protein am Serum, déi anscheinend niewent der antidepressiver Behandlung eropgoen.68 71 Déi rezentst vun dësen Analysen hindeit datt dës BDNF Aberratioune méi an de strengsten depriméierte Patienten ausgeschwat sinn, awer datt Antidepressiva anscheinend erhéijen d'Niveaue vun dësem Protein och an der Ofwiesenheet vun der klinescher Remission.70 proBDNF gouf manner wäit studéiert wéi déi erwuesse Form vu BDNF, awer déi zwee schénge funktionell z'ënnerscheeden (wat hir Auswierkungen op Tyrosin Rezeptor Kinase B Rezeptoren) a kierzlech Beweiser suggeréieren datt wärend eeler BDNF an Depressioun reduzéiert ka ginn, proBDNF kann iwwerproduzéiert ginn.72 Nerve Wuesstumsfaktor, deen peripher beurteelt ass, gouf och als manner an der Depressioun gemellt wéi a Kontrollen an enger Metaanalyse, awer däerf net vun enger antidepressiver Behandlung geännert ginn meescht ofgeschwächt bei Patienten mat méi schwéierer Depressioun.73 Ähnlech Befunde goufen an enger Metaanalyse fir Glialzell gemelltLinn-ofgeleet neurotrophesche Faktor.74

Vascular endothelial growth factor (VEGF) huet eng Roll bei der Promotioun vun Angiogenese an Neurogenese zesumme mat anere Membere vun der VEGF Famill (z. B. VEGF-C, VEGF-D) an huet versprach fir Depressioun.75 Trotz onkonsequente Beweiser hunn zwou Metaanalysen kierzlech uginn Héichten vu VEGF am Blutt vun depriméierte Patienten am Verglach zu Kontrollen (iwwer 16 Studien; P <0.001) .76,77 Allerdéngs gouf niddereg VEGF an TRD78 identifizéiert a méi héich Niveaue virausgesot Nët Äntwert op antidepressiv Behandlung.79 Et ass net verstan firwat d'Niveauen vum VEGF Protein erhéicht ginn, awer et kann deelweis u proinflammatoresch Aktivitéit zougeschriwwe ginn an / oder Erhéigung vun der Bluttbrainbarrière Permeabilitéit an depriméierte Staaten, déi reduzéiert Ausdrock an zerebrospinal Flëss verursaacht.80 D'Relatioun tëscht VEGF a Behandlungsreaktioun ass net kloer ; eng kierzlech Studie huet keng Bezéiung fonnt entweder weder Serum VEGF oder BDNF mat Äntwert oder Depressiounsstäerkt, trotz Verloschter niewent der antidepressiver Behandlung.81 Insulinähnleche Wuesstumsfaktor-1 ass en zousätzleche Faktor mat neurogene Funktiounen déi an der Depressioun erhéicht kënne ginn, wat en Desequiliber an neurotrophesche Prozesser.82,83 Basis Fibroblast Wuesstumsfaktor (oder FGF-2) ass e Member vun der Fibroblast Wuesstumsfaktor Famill a schéngt méi héich an depriméiert wéi Kontrollgruppen.84 Allerdings sinn d'Berichter net konsequent; een huet fonnt datt dëst Protein méi niddereg am MDD war wéi gesond Kontrollen, awer weider niewent der antidepressiver Behandlung reduzéiert.85

Méi Wuesstumsfacetten, déi net an der Depressioun ugesinn ginn, gehéieren ënner anerem Tyrosin-Kinase-2 a lösbar fmsähnlech Tyrosin-Kinase-1 (och als sVEGFR-1 bezeechent), déi Synergien mat VEGF handelen an Tyrosin-Kinase-Rezeptoren (déi BDNF binden) an depressioun.86 Placental Wuestumfaktor ass och Deel vun der VEGF Famill, awer huet nach net systematesch depriméiert Prouf vun eisem Wëssen studéiert.

Metabolescher Biomarker Fuerderungen an Depressiounen

D'Haaptbiomarker ass mat der metabolescher Krankheet ass verbonne vu Leptin, Adiponectin, Ghrelin, Triglyceride, High Density Lipoprotein (HDL), Glukos, Insulin a Albumin.87 D'Associatiounen tëscht ville vun dësen an Depressiounen ginn gefrot: Leptin88 an ghrelin89 erschéngen niddereg an depressioun wéi Kontrollen an der Peripherie a kënne sech niewent enger antidepressant Behandlung oder Vergëftung erhéijen. D'Insulinresistenz kann an der Depressioun vergréissert ginn, awer duerch kleng Mounts.90 Lipidprofile, och HDL-Cholesterin, sinn an de Patienten mat Depressiounen ërëmgelaf, an deenen déi ouni kierzlech kierperlech Krankheet geännert ginn, obwuel dës Bezéiung komplex ass a weider Elucidatioun erfuellt.91 Zousätzlech, Hyperglycemie92 an Hypoalbuminemia93 an Depressioun ginn an de Kritiker gemellt.

D'Untersuchunge vu gesamte metabolesche Staaten ginn ëmmer méi dacks mat Metabolomik Panele vu klenge Molekülle mat der Hoffnung eng robust biochemesch Ënnerschrëft fir psychiatresch Stéierungen ze fannen. An enger kierzlecher Studie mat kënschtlecher Intelligenzmodelléierung, e Set vu Metaboliten déi erhéicht Glukoslipid Signalisatioun illustréiert war héich virausgesot vun enger MDD Diagnos, 94 ënnerstëtzt vu fréiere Studien.95

Neurotransmitter Fuerderungen an Depressiounen

Wärend d'Opmierksamkeet op Monoaminen an Depressioun relativ erfollegräich Behandlungen erginn huet, goufe keng robust Neurotransmitter Markéierer identifizéiert fir d'Behandlung ze optimiséieren op Basis vun der Selektivitéit vu Monoamin Ziler vun Antidepressiva. Déi lescht Aarbecht weist op de Serotonin (5-Hydroxytryptamin) 1A Rezeptor als potenziell wichteg fir béid Diagnos an Prognose vun Depressioun, ofwaarden nei genetesch a bildend Techniken.96 Et ginn nei potenziell Behandlungen viséiert 5-Hydroxytryptamin; zum Beispill, mat enger lueser Verëffentlechung vu 5-Hydroxytryptophan.97 Méi Transmissioun vun Dopamin interagéiert mat aneren Neurotransmitter fir kognitiv Resultater wéi Entscheedungsprozess a Motivatioun ze verbesseren.98 Ähnlech kënnen d'Neurotransmitter Glutamat, Noradrenalin, Histamin a Serotonin interagéieren an aktivéieren als Deel vun enger Depressiounsrelaterter Stressreaktioun; dëst kéint 5-Hydroxytryptamin Produktioun duerch "Iwwerschwemmung" erofgoen. Eng kierzlech Iwwerpréiwung setzt dës Theorie a proposéiert datt an TRD dëst kéint ëmgedréint ginn (a 5-HT restauréiert) duerch multimodal Behandlung geziilt op méi Neurotransmitter.99 Interessant ass, datt Erhéigung vum Serotonin net ëmmer zesumme mat therapeuteschen antidepressiva Virdeeler geschitt.100 Trotz dëser , Neurotransmitter Metaboliten wéi 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglycol, vun Noradrenalin, oder Homovanillinsäure, vun Dopamin, goufen dacks fonnt niewent der Reduktioun vun der Depressioun mat der Antidepressiv Behandlung ze erhéijen 101,102 oder datt niddereg Niveaue vun dëse Metaboliten eng besser Äntwert viraussoen SSRI Behandlung.102,103

Neuroendocrine Fuerderungen an Depressiounen

Cortisol ass den hämmeren HPA-Axe Biomarker fir an Depressiounen studéiert. Vill Rezensiounen hunn sech op déi verschidde Bewäertungen vun der HPA Aktivitéit konzentréiert. Allgemeng schlussendlech sinn d'Depressioune mat der Hypercortisolemie ass an datt d'Cortisol Erwaardung opfällegt ass oft gedämpt.104,105 Dëst gëtt ënnerstëtzt vun enger neier Rezessioun vu chroneschen Cortisolniveau, déi gemengt an den Haaren gemooss ginn, d'Hypothesen vun der Cortisol-Hyperaktivitéit an der Depressioun ënnerstëtzen, awer d'Hypoaktivitéit an aneren Krankheeten wéi wéi Panik-Stéierunge .106 Virun allem, erhéije Kortisolniveau kann eng schlechtere Reaktioun op psychologisch107 an antidepressant108 Behandlung virstellen. Historesch huet de populärsten neuroendokrinen Marker vun der prospekuléierter Behandlungsaktioun de Dexamethason-Ënnerdréckungstest, wou d'Cortisolnonsuppressioun no der Dexamethason-Verabreichung mat enger gerénger Wahrscheinlechkeet vun der spéider Remission assoziéiert ass. Dëst Phänomen war awer net als genuch robust fir klinesch Applikatioun. Ähnlech Marker kortikotrophin-releasing Hormon a Adreno-Corticotropin Hormon wéi och Vasopressin sinn inkonsistant fonnt ginn an depressiv iwwerdréit an dehydroepiandrosteron ze dämpfen; De Verhältnis vu Kortisol zu Dehydroepiandrosteron kann als relativ stabile Markéierter an TRD erhéijt ginn, an no nom Remission fortgesat ginn. 109 Neuroendokrine Hormon Dysfunktiounen hunn laang Zäit mat der Depressioun verbonnen, an Hypothyroidismus kann och eng kausale Roll an der depressiver Stëmmung spille. 110 Des Weidere kënnen d'Schild vun der Schild Normale mat enger erfolleger Behandlung fir Depression.111

Bannen uewe ass et wichteg och Signalweeër iwwer Systemer ze berécksiichtegen, wéi Glycogensynthase Kinase-3, Mitogen-ageschalt Proteinkinase a zyklisch Adenosin 3?, 5? -Monophosphat, involvéiert a synaptescher Plastizitéit112 a modifizéiert vun Antidepressiva.113 Weider potenziell Biomarker Kandidaten déi besonnesch biologesch Systemer spannen, gi gemooss mat Neuroimaging oder Genetik. Als Äntwert op de Mangel u robusten a sënnvoll genomesche Differenzen tëscht depriméierten an net-gedréckten Populatiounen, konnten 114 nei genetesch Approche wéi polygenesch Partituren115 oder Telomerlängt116,117 méi nëtzlech beweisen. Zousätzlech Biomarker, déi Popularitéit gewannen, ënnersichen zirkadian Zyklen oder chronobiologesch Biomarker, déi verschidde Quelle benotzen. Actigraphie kann eng objektiv Bewäertung vu Schlof- a Wake Aktivitéit ubidden a raschten duerch en Accelerometer, an actigraphesch Apparater kënnen ëmmer méi zousätzlech Faktore wéi Liichtbeliichtung moossen. Dëst ka méi nëtzlech fir d'Detektioun wéi allgemeng gebraucht subjektiv Berichter vu Patienten a kéint nei Prädiktoren zur Behandlungsreaktioun bidden.118 D'Fro no wéi eng Biomarker déi villverspriechendst fir Iwwersetzungsbenotzung ass eng Erausfuerderung, déi hei ënnendrënner ausgebaut gëtt.

Aktuell Schwieregkeeten

Fir jiddereng vun dësen fënnef neurobiologesche Systemer iwwerpréiften, sinn déi Beweiser eng ähnlech Erzielung ze maachen: Et gi vill Biomarker déi existéieren, déi an enger Bezéihung mat Depressioun verbonnen sinn. Dës Markéierer si vläicht an engem komplexen, schwieregen a modell Mooss interagéiert. D'Beweiser ass onkonsequent, an et ass wahrscheinlech datt e puer Epiphenomena vu aner Faktoren an e puer si wichteg an nëmmen eng Ënnerheete vu Patienten. Biomarker si méiglecherweis nëtzlech duerch verschidden Wäiner (z. B. déi, déi spéider Äntwert op d'Behandlung virstellen, déi soen spezifesch Behandlungen wéi méi wahrscheinlech effektiv oder déi, déi mat Interventiounen geännert sinn, egal vu klineschen Verbesserungen). Romaner Methoden musse fir d'Konsequenz a klinesch Applikatioun vu biologesche Bewäertungen an psychiatresch Bevölkerunge maximéieren.

Biomarker Variabilitéit

Variatioun vu Biomarker iwwer Zäit an an anere Situatiounen gehéieren méi puer Typen (zB Proteomiker) wéi anerer (Genomik). Standardiséierungsnormen fir vill existéieren net oder sinn net allgemeng akzeptéiert. D'Effekter vun den Emweltfaktoren op Marken hängt meeschtens vun der genetescher Kompositioun an aneren physiologeschen Ënnerscheeder tëscht Persounen, déi net all Rechnung droen. Dëst erlaabt d'Evaluatioun vun der Biomarkeraktivitéit an d'Identifikatioun vu biologesche Abnormalitéiten, schwéier ze interpretéieren. Wéinst der Unzuel vu potenziellen Biomarikater sinn vill nach net wäit gemooss oder an enger kompletter Diskussioun niewent anerem relevante Marker gemooss.

Vill Faktoren ginn bericht fir d'Proteinniveauen iwwer biologesch Systemer an Patienten mat affektiven Stéierungen z'änneren. Zesumme mat wëssenschaftleche Faktoren wéi Dauer an Konditiounsnähe (wat d'Verschlechterung vun verschiddene Verbindungen verursaachen kann) z. B. d'Zäit vum Dag gemooss, Ethnie, Exercice, 119 Diät (zB Microbiome Aktivitéit, besonnesch wann déi meescht Blutbiomarker Studien net erfuerderent Prouf Prouf), 120 fir Fëmmen an d'Substanz benotzt, 121 och Gesondheetsfaktoren (z. B. comorbid entzündlech, kardiovaskulär oder aner kierperlech Krankheeten). Zum Beispill, obwuel eng erhéicht Entzündung a depressiv awer observéiert ass, anescht wéi gesond Individualer wéi bei nondepriméiert Gruppen, depressivéiert Leit, déi och e comorbidem Immun-Bezuchbedingunge hunn, oft nach méi héije Zytokinniveau wéi déi ouni Depressioun oder Krankheet.122 Verschidde prominente Faktoren mat Wahrscheinlech Beteiligung an der Bezéiung tëscht Biomarcher, Depressioun an Behandlungsaktioun ginn ett ënnendrënner.

Stress. Déi zwee ätzend an d'Immunreaktiounen hunn bekannt Rollen am Respekt vu Stress (physiologesch oder psychologesch) an iwwerschreitend Belaaschtung am Moment vun der biologescher Probe Kollektioun ass selten gemooss an de Fuerschungstudenten trotz der Verännerlechkeet vun dësem Faktor tëscht Individuen, déi vun aktuellem depressivt Symptomer. Déi akut a chronesch psychesch Stressuren handelen als immunen Erausfuerderung, déi entzündlech Reaktiounen am kuerzen a laangfristeg begleeden.123,124 Dës Entdeckung geet op d'Erfahrung vum friemsproochege Stress, deen mat aduléierte inflammatoresch Erhebungen ass, déi onofhängeg vun der Belaaschtung sinn An engem Erwuessene.125,126 Bei der Traumateschkeet vun der Kannerhéift gouf och erhéicht Entzündung nëmmen an de Kanner gemellt, déi momentan depresséiert waren.127 Engersäits kënnen Leit mat der Depressioun an enger Geschicht vun der Traumatiséierung vun der Kannerhëllef kortisol Reaktiounen op Stress versteet, verglach mat depressivem an depressioun Kee fréi Trauma. 128 Stress-induzéierter HPA-Aach Verännerungen sinn mat der kognitiver Funktion, 129 wéi och Depressiounstyp oder Variatioun vun HPA-bezogenen Genen.130 Stress huet och kuerz- a laangfristeg Effekter vun der NeurogenesexNUMX an aneren Neural Mechanismus. 131 Et ass onkloer genee wéi d'Traumatiséierung vun Kanner op biologesche Markéierer an de Press dréit Erwuessener, awer et ass méiglech, datt de fréie Stress Stress viru puer Mënschen viru kënnt fir Stressreaktiounen am Adulthood ze halen, déi psychologesch a / oder biologesch verstäerkt sinn.

Kognitiv funktionnéieren. Neurokognitiv Dysfunktioune trëfft häufig an Leit mat affektiven Stéierungen, och an ongewollte MDD.133 Kognitiven Defizite ersetze kumulativ niewend der Behandlungsresistenz .134 Neurobiologesch sinn d'HPA axis129 an déi neurotrophologesch Systeme 135 eng wichteg Roll an dëser Bezéiung. Neurotransmitter Noradrenalin a Dopamin gi wahrscheinlech wichteg fir kognitiv Prozesse wéi Léier a Gedächtnis .136 Erhuelte inflammatoresch Response gi mam kognitiven Réckgang verknëppelt a wahrscheinlech kognitiven Afloss vun depressiven Episoden, 137 a Remissiounen, duerch verschiddene Mechanismen. 138 Tatsächlech, Krogh et al139 huet proposéiert datt den CRP méi eng Zesummenaarbecht mat der kognitiver Leeschtung ass wéi an de Kär Symptomer vun der Depressioun.

Alter, Geschlecht a BMI. D'Absenz oder d'Präsenz an d'Direktioun vu biologesche Differenzen tëschent Männer a Frae ass besonnesch variabel an de Beweiser bis haut. Neuroendokrine Hormonbehandlung vu Männer a Fraen interagéiert mat Depressivitéit susceptibility.140 Eng Iwwerpréifung vun Entzündungsstudien huet gemat datt Kontrollen fir Alter a Geschlecht keng Ënnerscheeder vun der Patientendifferenzen an inflammatoreschen Zytokinen haten. Och wann d'Verbindung tëscht IL-6 a Depressioun reduzéiert ass wéi d'Alter eropgebaut gouf, déi mat der Theorie konsequent ass, datt d'Entzündung allgemeng mat dem Alter ageholl gëtt .41,141 VEGF Ënnerscheeder tëscht Patiente a Kontrollen sinn méi grouss an Studien, déi jonk Meeschteren agoen, während Geschlecht, BMI a klineschen Faktoren dës Vergläicher op engem meta-analytesche Niveau net beaflossen.77. D'Manktempfehlung fir BMI an de fréiere Prüfungen vun der Entzündung an Depressioun schéngt eng grouss signifikante Differenz tëschent dëse Gruppen z'erreechen.41 Vergréissert Fettgewierer ass definitiv demonstriert fir d'Zytokinproduktioun ze stimuléieren an eng Zesummenaarbecht mat metabolesche Marker ze féieren .142 Well psychotropesch Medikamenter kann Assoziatioun mat Gewiicht gewannen an e méi héije BMI, an déi mat der Behandlungstherapie bei der Depressioun verknäppt ginn ass, ass e wichtege Beräich ze iwwerpréiwen.

Medikamenter. Vill Biomarker Studien an Depressioun (béid Querschnitts- a Längs) hunn Baseline-Exemplare bei onmedizinéierte Participanten gesammelt fir Heterogenitéit ze reduzéieren. Wéi och ëmmer, vill vun dëse Bewäertunge ginn no enger Wäschperiod vu Medikamenter geholl, wat de potenziell bedeitende verwiessele Faktor vu verbleibende Verännerungen an der Physiologie hannerléisst, verschlëmmert duerch déi extensiv Palette u verfügbaren Behandlungen, déi ënnerschiddlech Auswierkungen op d'Entzündung haten. E puer Studien hunn psychotropesch ausgeschloss, awer net aner Medikamenter benotzt: besonnesch d'mëndlech Verhütungspille ass dacks a Fuerschungsparticipanten erlaabt an net kontrolléiert fir an Analysen, wat viru kuerzem uginn ass fir Hormon- a Zytokinniveauen ze erhéijen. 143,144 Verschidde Studie weisen datt Antidepressivum Medikamenter hunn Auswierkungen op d'Entzündungsreaktioun, 34,43,49,145 147 HPA-Achs, 108 Neurotransmitter, 148 an Neurotrophesch149 Aktivitéit. Wéi och ëmmer, déi vill potenziell Behandlungen fir Depressioun hunn ënnerschiddlech a komplex pharmakologesch Eegeschaften, wat suggeréiert datt et diskret biologesch Effekter vu verschiddene Behandlungsoptioune kënne ginn, ënnerstëtzt vun aktuellen Donnéeën. Et gouf theoretiséiert datt nieft Monoamin Effekter, spezifesch Serotonin-geziilte Medikamenter (dh SSRIs) wahrscheinlech op Th2 Verréckelunge vun der Entzündung geziilt sinn, an noradrenerg Antidepressiva (z. B. SNRIs) Effekt op eng Th1 Verrécklung.150 Et ass nach net méiglech bestëmmen d'Effekter vun individuellen oder kombinéierte Medikamenter op Biomarker. Dës si méiglecherweis vun anere Faktore vermëttelt, dorënner d'Längt vun der Behandlung (wéineg Prozesser beurteele laangfristeg Medikamenter benotzt), Prouf Heterogenitéit an net stratifizéiert d'Participanten duerch Äntwert op d'Behandlung.

Heterogenitéit

Methodesch. Wéi ëmmer ugeholl, ënnerscheed d'Ënnerscheeder (tëschent an am Studium) wat d'Behandlungen (a Kombinatiounen) d'Participanten huelen an déi virdru geholl hunn hënnert un Heterogenitéit un Fuerschungserfuerderungen, virun allem an der Biomarkerforschung. Zousätzlech dozou sinn vill aner Entworf a Probecharakteristike vu ville Studien, an doduerch d'Schwieregkeeten mat Interpretatioun an d'Resultater ze verëffentlechen. Dëst beinhalt d'Biomarker-Messparameter (z. B. Assay-Kits) a Methoden fir d'Sammelen, Speichern, Veraarbechen an Analyse markéierend an Depressiounen. Hiles et al141 hat e puer Quellen fir Inkonsistenz an der Literatur iwwer d'Entzündung iwwerpréift a festgestallt datt d'Genauegkeet vun der Depressiounsdiagnos, BMI a Komorbid Krankheeten am meeschte wichteg waren fir d'Peripheriefefekatioun tëschent depriméiert a nondresséierten Gruppen ze befaassen.

Klinesch. Déi extensiv Heterogenitéit vu depriméierte Populatiounen ass gutt dokumentéiert151 an ass e kriteschen Contributor zu contrastesche Befunde innerhalb der Fuerschungsliteratur. Et ass méiglech, datt souguer an Diagnosen onnormal biologesch Profiler am Ënnerscheed vu Leit sinn, déi net am Laaf vun der Zäit stabil sinn. Cohesive Ënnersäite vu Leit mat Depressioun kënnen identifizéiert ginn duerch eng Kombinatioun vu psychologeschen a biologesche Faktoren. Hei dréit et de Potenzial fir d'Ënnersubpelen z'experéieren fir d'Erausfuerderunge vun der Variabilitéit vu Biomarker an Heterogenitéit ze stellen.

Subtypen an Depressioun

Bis elo ware keng homogen Ënnergruppen an Depressiounsepisoden oder Stéierungen zouverlässeg fäeg ze ënnerscheeden tëscht Patiente baséiert op Symptompresentatiounen oder Behandlungsempfindlechkeet.152 D'Existenz vun enger Ënnergrupp an där biologesch Ofwäichunge méi ausgeschwat sinn, géif hëllefen d'Heterogenitéit tëscht fréiere Studien ze erklären an kéint de Wee Richtung stratifizéiert Behandlung katalyséieren. Kunugi et al153 hunn e Set vu véier potenziellen Ënnertypen proposéiert baséiert op der Roll vun ënnerschiddlechen neurobiologesche Systemer déi klinesch relevant Ënnertypen an Depressioun affichéieren: déi mat Hyperkortisolismus presentéiere mat melancholescher Depressioun, oder Hypokortisolismus reflektéiert en atypeschen Ënnertyp, en Dopamin-bezunn Ënnerdeelung vu Patienten déi präsent prominent mat Anhedonie (a kéint gutt op z.B. Aripiprazol reagéieren) an en entzündlechen Subtyp, dee sech duerch erhéicht Entzündung charakteriséiert. Vill Artikele fokusséiert op Entzündung hunn de Fall fir d'Existenz vun engem "entzündlechen Subtyp" bannent Depressioun spezifizéiert.55,56,154,155 Klinesch Korrelate vun erhéierter Entzündung si bis ewell onbestëmmt a wéineg direkt Versich goufen gemaach fir z'entdecken wéi eng Participanten aus dësem Kohort kënne sinn. Et gouf proposéiert datt Leit mat atypescher Depressioun méi héije Niveaue vun der Entzündung hätten wéi de melancholeschen Ënnertyp, 156 dat ass vläicht net am Aklang mat de Befunde betreffend der HPA Achs a melancholeschen an atypeschen Ënnertypen vun Depressioun. TRD37 oder Depressioun mat prominente somatesche Symptomer157 gouf och als potenziell inflammatoresch Ënnertyp poséiert, awer neurovegetativ (Schlof, Appetit, Libido Verloscht), Stëmmung (inklusiv niddereg Stëmmung, Suiziditéit a Reizbarkeet) a kognitiv Symptomer (abegraff affektiv Viraussiicht a Schold) 158 all erschéngen mat biologesche Profiler. Weider potenziell Kandidate fir en entzündlechen Subtyp involvéieren d'Erfahrung vu Krankheet Verhalen-ähnlech Symptomer159,160 oder e metabolesche Syndrom.158

D'Propensitéit zu (Hypo) Manie kann biologesch tëschent de Patiente vun der Depressioun ënnerscheeden. D'Beweiser stellen elo proposéiert datt bipolare Erkrankungen eng multiplizéierter Grupp vu Stëmmung sinn, mat bipolarer subsyndrome Stéierung fonnt méi séier wéi virdrun erkannt. 161 Ongerechteg a / oder Verspéidung vun der bipolare Stéierung gouf viru kuerzem als e grousse Problem an der klinescher Psychiatrie agefouert. Duerchschnëttlech Zäit fir Diagnose ze korrigéiere häuflech méi wéi eng Dekade162 an dës Verzögerung déi méi grouss Schwieregkeete a Käschte vun der Gesamtkrankheet ass. 163 Mat der Majoritéit vun Patienten mat bipolare Stéierung déi ursprünglech mat enger oder méi depressiver Episoden präsent sinn an unipolar Depressioun déi déi meescht hämteg Fehldiagnostik ass d'Identifikatioun vun Facteuren, déi tëscht unipolar an bipolare Depressiounen huet substantiell implications.164 Jets Spektrum Krankheete wahrscheinlech an e puer virdrun MDD uweist Ermëttlungen a smatterings vun Beweiser hunn uginn dat vun HPA Achs activity109 oder inflammation165,166 tëscht bipolare an unipo geflücht goufen differenzéiert kéint grouss Depressioun. Allerdéngs sinn déi Vergläicher méi knapp, e wéineg Beispiller unzefroen, identifizéierend Trend-Effekter oder rekrutéiert Populatiounen déi net gutt duerch Diagnos gekennzeech hunn. Dës Ermëttlungen befähnen sech och net d'Roll vun der Behandlungsaktioun an dësen Bezéiungen.

Béid Bipolarerkrankheeten167 a Behandlungsresistenz168 sinn net dichotom Bauten a léien op der Continua, déi d'Erausfuerderung vun der Subtypidentifikatioun erhöht. Niewent Ënnertyping ass et ze bemierken datt vill Biologesch anormalitéit an Depressiounen beobachtet ginn, wéi an Patienten mat anere Diagnosen. Soumat si transdiagnostesch Examen och potenziell wichteg.

Biomarker Mesure Challenges

Biomarker Selektioun. Déi grouss Zuel vu potenziell nëtzlech Biomarker stellt eng Erausfuerderung fir Psychobiologie fir ze bestëmmen wéi Marker op wéi eng Manéier implizéiert sinn a fir wien. Fir d'Erausfuerderung ze erhéijen, sinn relativ wéineg vun dëse Biomarker ënner genuch Enquête bei Depressiounen ënnerworf ginn, a fir déi meescht sinn hir präzis Rollen a gesonde a klineschen Populatiounen net gutt verstanen. Trotz dësem sinn eng Rei Versich gemaach fir villverspriechend Biomarker Panelen ze proposéieren. Niewent Brand et al 16 Sätz vu Markéierer mat staarker Potenzial, 27 Lopresti et al skizzéieren en zousätzlechen ausgedehnte Satz vun oxidativen Stressmarkéierer mat Potenzial fir d'Behandlungsrespons ze verbesseren.28 Papakostas et al definéiert a priori e Set vun néng Serummarker biologesch Systemer (BDNF, Cortisol, löslechen TNF? Rezeptor Typ II, alpha1 Antitrypsin, Apolipoprotein CIII, Epidermal Wuesstumsfaktor, Myeloperoxidase, Prolactin a Widderstand) a Validatiouns- a Replikatiounsprobe mat MDD. Eemol kombinéiert, war eng zesummegesat Moossnam vun dësen Niveauen z'ënnerscheeden tëscht MDD a Kontrollgruppe mat 80% 90% Genauegkeet.169 Mir proposéieren datt och dës net all potenziell Kandidaten an dësem Feld decken; kuckt den Tabelle 2 fir eng net-ausgräifend Ofgrenzung vu Biomarker mat Potenzial fir Depressioun, enthält déi mat enger Beweisbasis a villverspriechend Romanmarker.

Technik. Wéinst technologesche Fortschrëtter ass et elo méiglech (vgl. Bequem) fir eng grouss Unzuel vun Biomarker gläichzäiteg mat engem nidderege Käschtemaart a mat méi héicht Sensibilitéit ze mellen wéi virdrun de Fall. Am Moment ass dës Fähigkeit fir vill Verbindungen ze mellen virun der Fähëgkeet, d'Donnéeën effektiv analyséieren an interpretéieren ze interpretéieren 170, dat weider mat der Erhéijung vun den Biomarkerarrayen an nei Markéierter wéi Metabolomie weider geet. Dëst ass haaptsächlech wéinst enger Verstoe vu Verständnes iwwert d'präzis Rollen an d'Bezéiungen tëschent Markéierer an en onnéidegen Erfolleg vun deem Zesummenhang mat Associatiounen iwwer verschidden biologesch Niveauen (zB Genetesch, Transkription, Protein) an an tëscht Individuen. Grouss Daten mat neien analyteschen Approchen an Standards hëllefen bei der Adaptatioun vun deem, a proposéiert nei Methodologien; Ee Beispill ass d'Entwécklung vun engem statisteschen Approche, deen an der Flux-baséierter Analyse baséiert, fir nei potentielle metabolesche Marker ze entdecken op Basis vun hiren Reaktiounen tëschent Netzwierken an d'Genexpression mat Metabolit-Daten z'integréieren. CNNUMX Maschinnesystemtechniken sinn schonn angewandt an hëllefen mat Modeller mat Biomarker Daten fir d'Resultater vun der Behandlung viru Studium mat groussen Donnéeën viru Geriichtsprobleemer virzehuelen

Aggregéiere vu Biomarker. Eng Array vu Biomarker gläichzäiteg ze iwwerpréifen ass eng Alternativ fir isoléiert Marker ze inspizéieren déi e méi genauen Usiichten an de komplexe Web vu biologesche Systemer oder Netzwierker kéinte bidden.26 Och fir z'ënnerstëtzen kontrastéierend Beweiser an dëser Literatur bis haut (besonnesch wou Biomarker Netzwierker an Interaktiounen si gutt verstanen), Biomarker Daten kënnen dann aggregéiert oder indexéiert ginn. Eng Erausfuerderung ass d'Identifikatioun vun der optimaler Method fir dëst ze maachen, an et kann Verbesserunge vun der Technologie an / oder neien analyteschen Techniken erfuerderen (kuckt "Grouss Daten" Sektioun). Historesch hunn d'Verhältnisser tëscht zwee ënnerschiddleche Biomarker interessant Erkenntnisser erginn.109,173 Puer Versich goufen gemaach fir Biomarker Daten op enger méi grousser Skala ze aggregéieren, sou wéi déi déi Haaptkomponentanalyse vu proinflammatoreschen Zytokin Netzwierker benotzen.174 An enger Metaanalyse si proinflammatoresch Zytokine gewiescht an eng eenzeg Effekt Gréisst Score fir all Studie ëmgewandelt, an insgesamt huet wesentlech méi héich Entzündung viru antidepressiva behandelt, virausgesot déi spéider Net-Äntwert an ambulante Studien. Komposit Biomarker Panele si béid eng Erausfuerderung an eng Chance fir zukünfteg Fuerschung fir sënnvoll an zouverléisseg Befunde z'identifizéieren déi kënne benotzt ginn fir d'Behandlungsresultater ze verbesseren.43 Eng Studie vum Papakostas et al huet eng alternativ Approche geholl, e Panel vu heterogene Serum Biomarker (vun entzündlech, HPA Achs a Stoffwechsel Systemer) déi uginn waren ze ënnerscheeden tëscht depriméiert a Kontrollpersounen an enger fréierer Studie an dës zesummegesat an e Risikoscore deen an zwee onofhängege Proben an enger Kontrollgruppe mat> 80% Empfindlechkeet a Spezifizitéit ënnerscheet.169

Grouss Daten. D'Benotzung vu groussen Daten ass méiglecherweis noutwendeg fir déi aktuell Erausfuerderunge ronderëm d'Heterogenitéit, d'Biomarker Variabilitéit unzegoen, déi optimal Markéierer z'identifizéieren an d'Feld a Richtung translationell, applizéiert Fuerschung an Depressioun ze bréngen. Wéi och ëmmer uewe beschriwwen, bréngt dëst technologesch a wëssenschaftlech Erausfuerderungen.175 D'Gesondheetswëssenschaften hunn eréischt viru kuerzem ugefaang Big Data Analytiken ze benotzen, e Joerzéngt oder méi spéit wéi am Geschäftssecteur. Wéi och ëmmer, Studie wéi iSPOT-D152 a Konsortien wéi de Psychiatresche Genetik Consortium176 gi mat eisem Verständnis vu biologesche Mechanismen an der Psychiatrie vir. Machine-Learning Algorithmen hunn a ganz wéinege Studien ugefaang fir Biomarker fir Depressioun unzewenden: eng rezent Enquête huet Daten aus> 5,000 Participanten vun 250 Biomarker zesummegesat; no multiple Imputatioun vun Date gouf eng Maschinneléiere verstäerkt Réckgang duerchgefouert, wat 21 potenziell Biomarker uginn. No weidere Regressiounsanalysen, goufen dräi Biomarker ausgewielt als stäerkst mat depressive Symptomer (héich variabel rout Bluttzellgréisst, Serumglukos a Bilirubinniveau). D'Autoren schléissen datt grouss Daten effektiv kënne benotzt gi fir Hypothesen ze generéieren.177 Méi grouss Biomarker Phänotyping Projete sinn elo amgaang an hëllefen eis Rees an d'Zukunft vun der Neurobiologie vun Depressioun weiderzebréngen.

Zukünfteg Perspektiven

Biomarker Panel Identifikatioun

D'Erkenntnisser an der Literatur bis haut erfuerdert Replikatioun a grousse Studien. Dëst ass besonnesch wouer fir Roman Biomarker, wéi de Chemokin Thymus an Aktivatiounsreguléierter Chemokin an de Wuesstumsfaktor Tyrosin Kinase 2 déi, fir eist Wëssen, net a klinesch depriméiert a gesond Kontrollproben ënnersicht goufen. Grouss Datestudie musse komplette Biomarker Panels analyséieren a sophistikéiert Analysetechniken benotzen fir d'Bezéiungen tëscht Marker an déi Faktoren ze bestëmmen déi se a klineschen an netklinesche Populatiounen änneren. Zousätzlech kënne grouss Replikatiounen vun Haaptkomponentanalysen héich korreléiert Gruppen vu Biomarker etabléieren a kënnen och d'Benotzung vun "Kompositiounen" an der biologescher Psychiatrie informéieren, wat d'Homogenitéit vun zukünftege Befunde verbessere kann.

Entdeckung vu homogene Subtypen

Wat d'Biomarkerauswiel ugebuede gëtt, kënnen verschidde Panele fir verschidden potenziell Weeër erfuëden déi d'Fuerschung implizéieren. Déi aktuell Beweiser beweist datt Biomarkerprofile ganz sécher sinn, mee onbedéngt geännert ginn an enger Ënnersätz vu Leit déi haut an der Depressioun leiden. Dëst kann an engem oder vu klengen Diagnosekategorien festgeluecht ginn, wat fir eng Inkonsistenz vu Feststellungen Rechnung gedroe gëtt, déi an dëser Literatur observéiert ginn. D'Quantifizéierung vun enger biologescher Ënnerséquipe (oder Ënnergrupp) kann am effektivsten duerch eng grouss Clusteranalyse vun de Biomarker-Netzwierker an der Depressioun erliichtert ginn. Dëst géif d'Verännerlechkeet vun der Bevëlkerung verdeelen; latente Klassenanalysen kënnen ënnerscheede klineschen Charakteristiken op Basis vun, zum Beispill Entzündung.

Spezifesch Behandlungseffects op der Inflammatioun an der Reaktioun

All allgemeng verschriwwe Behandlungen fir Depressioun sollen iwwerwaachte fir seng spezifesch biologesch Effekter, déi och d'Effizienz vun Behandlungsproblemer bilden. Dëst erlaabt Konstrukt fir Biomarker a Symptompräsentatiounen fir Virdeeler a ville verschidden antidepressant Behandlungen a méi personaliséierter Moossnam ze prediéieren an et kéint méiglech sinn am Kontext vun der unipolarer a bipolarer Depressioun. Dëst ass méiglecherweis fir nei potenziell Behandlungen wéi och aktuell ugewandte Behandlungen.

Prospektive Determinatioun vun der Behandlungseffekt

Benotze vun den uewegen Techniken ass d'Wahrscheinlechkeet e bessere Fähigkeetsgewiicht, de Prêtwidderstand prospektiv duerchzeféieren. Méi authentesch a persistent (zB laangfristeg) Moossnahmen vun der Behandlungsaktioun kënnen dozou bäidroen. Assessment vun aner validéiert Mesuren vum Patient Wuelbefannen (wéi zum Beispill d'Liewensqualitéit an de alldeegleche Funktiounen) konnten eng méi ganz aichtlech Bewäertung vum Behandlungszoustand leeën, wat méi enk mat Biomarker verbonne kann. Obwuel d'Biologesch Aktivitéit eleng net kann d'Behandlungen vun der Netresponder ze ënnerscheeden, kann d'Konkurrenzmessung vu Biomarker mat psychosozialen oder demographesche Variablen mat Biomarker-Informatiounen integréiert ginn, fir en prädiktiven Modell vun ongerecht Behandlungsaktualitéit ze entwéckelen. Wann en zouverléissegen Modell entwéckelt gëtt fir d'Responsabilitéit ze virausën (entweder fir d'depriméiert Bevëlkerung oder eng Subpopulatioun) a validéiert gëtt validéiert, e translatoreschen Design kann seng Applikatioun an enger grouss kontrolléierter Prozedur etabléieren.

Bei Stratifizéierter Behandlungen

Momentan gi Patienten mat Depressioun net systematesch geriicht fir en optimiséierten Interventiounsprogramm ze kréien. Wann validéiert, kéint e stratifizéiertem Prozessdesign benotzt ginn fir e Modell ze testen fir Äntwert net virauszegesinn an / oder fir festzestellen wou e Patient an engem steped care Modell muss triaged ginn. Dëst kéint nëtzlech sinn a béid standardiséierter an naturalistescher Behandlungsastellungen, iwwer verschidden Aarte vun Interventiounen. Schlussendlech kann e klinesch viabel Modell entwéckelt ginn fir Persounen déi passendst Behandlung ze bidden, fir déi ze erkennen déi méiglecherweis refraktär Depressioun entwéckelen a verstäerkt Fleeg an Iwwerwaachung fir dës Patienten ubidden. Patienten identifizéiert als Risiko fir d'Behandlungsresistenz kënnen eng gläichzäiteg psychologesch a pharmakologesch Therapie oder Kombinatioun Pharmakotherapie verschriwwen ginn. Als spekulativ Beispill kënnen d'Participanten ouni proinflammatoresch Zytokinhéichunge gezeechent ginn psychologesch anstatt pharmakologesch Therapie ze kréien, wärend en Ënnergrupp vu Patienten mat besonnesch héijer Entzündung en anti-inflammatoreschen Agent an der Augmentatioun zur Standardbehandlung kéint kréien. Ähnlech wéi Stratifikatioun, personaliséierter Behandlungsselektiounsstrategien kënnen an der Zukunft méiglech sinn. Zum Beispill, e besonneschen depriméierte Mënsch hätt däitlech héich TNF? Niveauen, awer keng aner biologesch Anomalien, a kéint vu kuerzer Dauer Behandlung mat engem TNF profitéieren? Antagonist.54 Personaliséierter Behandlung kann och de Biomarker Ausdrock während der Behandlung iwwerwaachen fir méiglech Interventiounsännerungen z'informéieren, d'Längt vun der Fortsetzungstherapie erfuerderlech oder fir fréi Marker vum Réckwee z'entdecken.

Neier Behandlungsziel

Et ginn eng riesech Unzuel u potenziellen Behandlungen déi effektiv fir Depressioun kéinte sinn, déi net adäquat ënnersicht goufen, inklusiv nei oder nei nei Interventiounen aus anere medizineschen Disziplinnen. E puer vun de populärsten Ziler sinn an anti-inflammatoreschen Medikamenter wéi Celecoxib (an aner Cyclooxygenase-2 Inhibitoren), TNF? Antagonisten etanercept an infliximab, Minocyclin oder Aspirin. Dës erschénge villverspriechend.178 Antiglucocorticoid Verbindungen, abegraff Ketoconazole179 a Metyrapon, 180 goufen fir Depressioun ënnersicht, awer béid hunn Nodeeler mat hirem Niewewierkungsprofil an de klinesche Potential vu Metyrapon ass onsécher. Mifepristone181 an d'Kortikosteroiden Fludrocortison a Spironolacton, 182 an Dexamethason an Hydrocortison183 kënnen och effektiv bei der Behandlung vun Depressioun kuerzfristeg sinn. Targeting Glutamat N-Methyl-d-Aspartat Rezeptor Antagonisten, abegraff Ketamin, kéinten effektiv Behandlungen an Depressioun duerstellen.184 Omega-3 polyunsaturéiert Fettsaieren beaflossen entzündlech a metabolesch Aktivitéit a schéngen e puer Effizienz fir Depressioun ze demonstréieren.185 Et ass méiglech datt Statine kënnen hunn antidepressiv Effekter186 duerch relevant neurobiologesch Weeër

Op dës Manéier goufen d'biochemesch Effekter vun Antidepressiva (kuck "Medikatioun" Sektioun) fir klinesch Virdeeler an aner Disziplinne benotzt: besonnesch gastroenterologesch, neurologesch an net spezifesch Symptom Krankheeten.188 Anti-inflammatoresch Effekter vun Antidepressiva kënnen en Deel vum Mechanismus fir dës Virdeeler. Lithium gouf och virgeschloen d'Entzündung ze reduzéieren, kritesch duerch Glycogen-Synthase-Kinase-3-Weeër.189 E Fokus op dës Effekter kéint informativ fir eng Depressiounsbiomarker Ënnerschrëft beweisen an, ofwiesselnd, Biomarker kéinten Ersatzspiller fir nei Medikamenterentwécklung representéieren.

Den Alex Jimenez's Insight

Depressioun ass eng geckeg Suergerung déi duerch gravéirend Symptomer beschleunegt gëtt, déi d'Stëmmung beaflossen, dorënner Verloscht vun Interesse an Aktivitéiten. Déi rezent Forschungsstudien hunn awer festgestallt, datt et méiglech ass d'Depressioun mat méi wéi engem Patient Verhalen Symptomer ze diagnostéieren. Laut den Fuerscher, déi bequem Biomarker identifizéiere kënnen, déi méi Depressioun méi genau diagnosticéiere kann, ass fundamental fir d'Verbesserung vum Gesondheets- a Wellnesswiesen vum Patient. Andeems de klineschen Erkenntnes weisen datt Leit mat der grousser depressiver Stéierung oder MDD méi kleng Niveauen vum Molekül Acetyl-L-Carnitin oder LAC hunn an hirem Blutt wéi gesonde Kontrollen. Virun allem de Biomarker fir Depressionen erméiglecht kéint potentiell hëllefe besser feststellen, wien et a Risiko ass fir d'Stierwen ze entwéckelen, an och d'Hëllef vu Gesondheetssekretären bestëmmen d'beschten Behandlungsoptioun fir e Patient mat Depressioun.

Konklusioun

D'Literatur weist datt ongeféier zwou Drëttel vun de Patienten mat Depressioun keng Erhuelung bei enger initialer Behandlung erreechen an datt d'Wahrscheinlechkeet vun der nonresponse eropgesat gëtt mat der Unzuel vun Behandlungen triedeft. Fir effektiv Therapien ze hunn huet substantiell Konsequenzen fir individuell a gesellschaftlech Käschte bezeechnen, dorënner persistent Not an e schlechte Wuelbefannen, Risiko vum Suizid, Verloscht vu Produktivitéit a verschlechterte Ressourcen. Déi wichtege Literatur an Depressiounen weist eng enorm Zuel vu Biomarker mat dem Potenzial fir d'Behandlungen fir Leit mat Depressioun ze verbesseren. Zousätzlech zu Neurotransmitter a Neuroendokrote Marken, déi scho vill Joerzéngten vill verbreet studéiert hunn, hu jéngste Inten iwwer d'entzündungsméisseg Reaktioun (an d'Immunsystem méi allgemeng), metaboleschen a wuessende Faktoren, wéi wichteg d'Depressioun beaflosst. Allerdéngs sinn exzessive contrastë Beweise illustréiert datt et e puer Erausfuerderunge muss agepaasst ginn ginn, bis d'Biomarkerfuerschung applizéiert kënne ginn fir d'Gestioun a Betreiung vu Leit mat Depressioun ze verbesseren. Wéinst der schéi Komplexitéit vun biologesche Systemer sinn simultan Examinatiounen vun enger grousser Palette vun Markéierter bei grousse Proben eng bemierkenswäert Entdeckung tëschent den biologeschen a psychologesche Staten an de Mënschen. Optiméiere vun der Mesure vun deenen zwou neurobiologesche Parameteren an de klineschen Moossnahmen vun Depressioun ass d'Wahrscheinlech méi grouss Verständnis. Dës Evaluatioun weist och d'Bedeitung fir ze analyséieren potentiel modifizéierende Faktoren (z. B. Krankheet, Alter, Erkläerung a Medikamenter) beim Oflehnung vun enger kohärenter Verständnis vun der Biologie vun Depressioun a Mechanismen der Behandlungsresistenz. Et ass méiglech datt verschidde Markéierer déi gréissten Verspriechen ze weisen fir d'Behandlungsaktioun oder d'Resistenz fir spezifesch Behandlungen an engem Ënnersaz vu Patienten ze verhënneren, an d'konkurrenzmesseg Messung vu biologesche a psychologeschen Donnéeën kann d'Fähigkeit verbesseren, potenziell Leit ze identifizéieren déi am Risiko fir schlechte Behandlungserklärung erméiglecht ginn. D'Biomarkerplang opbauen huet implizit fir d'Diagnostesch Genauegkeet an d'Prognose ze stimuléieren, an och fir d'Behandlungen an der fréierst praktikabel Stuf vun depressiver Krankheet z'entwéckelen an effizient Neit Behandlungsziel ze developpéieren. Dës Implikatioune kënnen op subgruppen de depriméiert Patienten beschränkt ginn. D'Weeër op dës Méiglechkeeten ergänzen déi neier Fuerschungsstrategien, fir klinesch Syndrome méi no zesummen mat de Neurobiologesche Subregiounen ze verknëppelen .6 Niewent der Heterogenitéit reduzéiere kann dëst e Verännerung vun der Eenheet vu Respekt tëscht physescher a psychescher Gesondheet ënnerhuelen. Et ass kloer, datt och wann et vill Aarbecht brauch, d'Grënnung vun der Bezéiung tëschent relevante Biomarker an depressiver Stéierungen huet substantiell Auswierkungen op d'Reduktioun vun der Depressiounsklausel an enger individueller a sozialer Sicht.

Arbeschterlidder

Dëse Rapport representéiert onofhängeg Fuerschung finanzéiert vum National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center zu Süd London a Maudsley NHS Foundation Trust a King's College London. D'Meenungen ausgedréckt sinn déi vun den Autoren an net onbedéngt déi vun der NHS, dem NIHR oder dem Department of Health.

Noten

Offenbarung. AHY huet an de leschte 3 Joer Honorar erhéijen fir ze sprooen vun Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; Häerz fir d'Berodung vun Allergan, Livanova a Lundbeck, Sunovion, Janssen; an Ënnerstëtzung vun Ënnerstëtzung vun Janssen a UK Finanzéierungsorganer (NIHR, MRC, Wellcome Trust). De AJC huet an de leschte 3 Joer Eheleori kritt fir d'Astra Zeneca (AZ) ze kréien, d'Honorairi fir d'Berodung vun Allergan, Livanova a Lundbeck, a Fuerschung vun de Fuerschung vun de Lundbeck a UK Finanzéierungsorganer (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

D'Autoren mellen net aner Konflikte vun Interesse an dëser Aarbecht.

Ofschléissend,Wärend vill Fuerschungsstudien Honnerte vu Biomarker fir Depressioun fonnt hunn, hunn net vill hir Roll an depressiver Krankheet etabléiert oder wéi genau biologesch Informatioun benotzt ka ginn fir Diagnos, Behandlung a Prognose ze verbesseren. Wéi och ëmmer, den Artikel hei uewen iwwerpréift déi verfügbar Literatur iwwer d'Biomarker déi während anere Prozesser involvéiert sinn a vergläicht d'klinesch Befunde mat där vun Depressioun. Ausserdeem kënnen nei Erkenntnisser iwwer Biomarker fir Depressioun hëllefe besser d'Depressioun ze diagnostizéieren fir mat enger besserer Behandlung ze suivéieren. Informatioun referenzéiert vum National Center for Biotechnology Information (NCBI). Den Ëmfang vun eiser Informatioun ass limitéiert op Chiropraktik wéi och op Spinal Verletzungen a Konditiounen. Fir iwwer d'Thema ze diskutéieren, fillt Iech gär d'Doktesch Jimenez ze froen oder kontaktéiert eis op 915-850-0900 .

Curated by Dr. Alex Jimenez

Weider Suën: Back Pain

Réckwéi ass eent vun de räichsten Ursaachen fir Behënnerung a verpasst Deeg op der Aarbecht weltwäit. Als Tatsächlech ass de Réck Schmerz als zweet déi allgemeng Ursaach fir Dokter office visits, zitéierend nëmmen duerch obopaphoresch Infektiounen. Ongeféier 80 Prozent vun der Bevëlkerung erliewen e puer Zort vu Schmerz op d'mannst eemol am ganzen hirem Liewen. D'Wirbelspill ass eng komplex Struktur déi aus Knuewelen, Gelenker, Bande an Muskelen, ënner anerem Weichgewënn. Wéinst dëser Verletzung a / oder verschlechterter Konditiounen, wéi zum Beispill herniéiert Discs, kann zu de Schoule lancéiert ginn. Sportveräin oder Autosaccidentverloschter sinn oft déi häufigste Ursaach vu Schmerzreflektiounen, awer heiansdo sinn déi einfachsten vu Beweegunge schmerzhafte Resultater. Glécklecherweis alternativ Behandlungsoptioune wéi chiropractesche Pfleeg kann hëlleft den Schmerz zréck duerch d'Verwäertung vun der Wirbelspray an manipuléierter Manipulatioun ze verbesseren, a schliesslech d'Scholdrelief ze verbesseren.

EXTRA WICHTEEN TOPIC: Low Back Pain Management

MEI THEMAEN: EXTRA EXTRA: Chronesch Schmerz & Behandlungen