Biochemie vun Pain

Biochemie vun Pain:All Schmerzsyndromen hunn en Entzündungsprofil. En entzündleche Profil ka vu Persoun zu Persoun variéieren a kann och an enger Persoun zu verschiddenen Zäiten variéieren. D'Behandlung vu Schmerzsyndromen ass dëst Entzündungsprofil ze verstoen. Schmerzsyndromen ginn medizinesch behandelt, chirurgesch oder béid. D'Zil ass d'Produktioun vun entzündlechen Mediatoren z'inhibéieren / z'ënnerdrécken. An en erfollegräicht Resultat ass een dat zu manner Entzündungen an natierlech manner Péng resultéiert.

Biochemie vun Pain

Zilsetzungen:

• Wievill sinn d'Schlëssel Player
• Wat sinn d'biochemesch Mechanismen?
• Wat sinn d'Konsequenzen?

Inflammation Review:

Schlëssel D

Firwat Huet Meng Schëller Wéi? E Bilan vun der Neuroanatomescher & Biochemescher Basis vu Schëlleren

mythologesch

Wann e Patient freet "firwat meng Schëller verletzt?" D'Gespréich wäert séier op wëssenschaftlech Theorie an heiansdo onbeständeg Vermutung ginn. Dacks gëtt de Kliniker sech bewosst iwwer d'Limitte vun der wëssenschaftlecher Basis vun hirer Erklärung, wat d'Donvollstännegkeet vun eisem Verständnis vun der Natur vu Schëller Schmerz weist. Dës Iwwerpréiwung hëlt eng systematesch Approche fir ze beäntweren fundamental Froen am Zesummenhang mat Schëller Schmerz, mat der Vue fir Abléck an zukünfteg Fuerschung ze bidden an nei Methode fir Schëller ze behandelen. Mir entdecken d'Rollen vun (1) de periphere Rezeptoren, (2) periphere Schmerzveraarbechtung oder "Nociception", (3) d'Spinalkord, (4) de Gehir, (5) de Standort vun de Rezeptoren an der Schëller an (6 ) déi neural Anatomie vun der Schëller. Mir denken och un wéi dës Faktoren zur Variabilitéit an der klinescher Presentatioun bäidroe kënnen, der Diagnos an der Behandlung vu Schëller. Op dës Manéier wëlle mir en Iwwerbléck iwwer d'Komponentdeeler vum periphere Schmerzerkennungssystem an zentrale Schmerzveraarbechtungsmechanismen a Schëller Schmerz ze bidden déi interagéiere fir klinesch Schmerz ze produzéieren.

EINLEITUNG: E SEE STRIETZGESCHICHTUNG VUN ENGER BEZUEL WËSSTEN WËSSTEN FIR ZIN CLINICIANS

D'Natur vu Schmerz, am Allgemengen, war e Sujet vu villen Kontroversen am leschte Joerhonnert. Am 17. Joerhonnert Descartes Theorie1 proposéiert datt d'Intensitéit vum Schmerz direkt mat der Quantitéit vun der assoziéierter Tissuverletzung verbonne war an datt de Schmerz an engem ënnerschiddleche Wee veraarbecht gouf. Vill fréier Theorien hunn op dës sougenannten "duualist" Descartian Philosophie ugewisen, a Schmerz als d'Konsequenz vun der Stimulatioun vun engem "spezifesche" periphere Schmerzrezeptor am Gehir gesinn. Am 20. Joerhonnert koum eng wëssenschaftlech Kampf tëscht zwou entgéintgesate Theorien, nämlech Spezifitéitstheorie a Mustertheorie. D'Descartian "Spezifizitéitstheorie" huet Schmerz als eng spezifesch getrennte Modalitéit vun der sensorescher Input mat sengem eegenen Apparat gesinn, wärend "d'Mustertheorie" d'Gefill huet datt de Schmerz duerch déi intensiv Stimulatioun vun net spezifesche Rezeptoren entstan ass. Gate Theorie vu Schmerz huet Beweiser fir e Modell geliwwert, an deem d'Schmerzempfindung vu sensoresche Feedback an dem Zentralnervensystem moduléiert gouf. E weideren enorme Fortschrëtt an der Schmerztheorie ongeféier zur selwechter Zäit huet d'Entdeckung vum spezifesche Modus vun Handlungen vun den Opioiden gesinn.2 Duerno hunn déi rezent Fortschrëtter an der Neuroimaging a molekulärer Medizin eist allgemeng Verständnis vu Schmerz erweidert.

Also wéi bezitt sech dat op Schëllerschmerzen?Schëller Schëller ass e gemeinsame klinesche Problem, an e robust Verständnis vun der Aart a Weis wéi Schmerz vum Kierper veraarbecht gëtt ass essentiell fir de Patient seng Schmerz am beschten ze diagnostizéieren an ze behandelen. Fortschrëtter an eisem Wësse vu Schmerzveraarbechtung verspriechen de Mismatch tëscht Pathologie an der Perceptioun vu Schmerz z'erklären, si kënnen eis och hëllefen z'erklären firwat verschidde Patienten net op verschidde Behandlungen äntweren.

BASIC BUILDING BLOCKS OF PAIN

Peripheral sensoresch Rezeptoren: de Mechaniceceptor an den "Nociceptor"

Et gi vill Zorten vu periphere sensoresche Rezeptoren am mënschleche Bewegungsapparat present. 5 Si kënne klasséiert ginn op Basis vun hirer Funktioun (als Mechanoreceptoren, Thermoreceptoren oder Nociceptoren) oder Morphologie (gratis Nerve Endungen oder verschidden Aarte vu kapseléiertem Rezeptor) .5 Déi verschidden Aarte vun Rezeptor kënnen da weider ënnerklasséiert ginn baséiert op d'Präsenz vu bestëmmte chemesche Markéierer. Et gi bedeitend Iwwerlappungen tëscht ënnerschiddleche funktionelle Klassen vum Rezeptor, zum Beispill

Periphere Schmerzveraarbechtung: "Nociception"

Tissue Verletzung beinhalt eng Vielfalt vun entzündleche Mediatoren déi vu beschiedegt Zellen entlooss ginn, dorënner Bradykinin, Histamin, 5-Hydroxytryptamin, ATP, Stickstoffoxid a bestëmmte Ionen (K + an H +). D'Aktivatioun vum arachidonsäure Wee féiert zur Produktioun vu Prostaglandinen, Thromboxanen a Leuko-Trienen. Cytokine, och d'Interleukinen an den Tumornekrose Faktor?, An Neurotrophinen, wéi den Nerve Wuesstumsfaktor (NGF), ginn och fräigelooss a sinn intim involvéiert an der Erliichterung vun der Entzündung. Endothelin-15) goufen och an der akuter entzündlecher Äntwert implizéiert.1 16 E puer vun dësen Agenten kënnen direkt Nociceptoren aktivéieren, anerer bréngen d'Rekrutéierung vun aneren Zellen, déi da weider facilitatoresch Agenten entloossen.17 Dëse lokale Prozess, deen zu enger erhéiter Reaktiounsfäegkeet resultéiert vun nociceptive Neuronen op hiren normalen Input an / oder d'Rekrutéierung vun enger Äntwert op normalerweis Ënnerschrott Inputen gëtt als "peripher Sensibiliséierung" bezeechent. Figur 18 resüméiert e puer vun de Schlëssel Mechanismen déi involvéiert sinn.

NGF an den transienten Rezeptor potenziellen Kationkanal Ënnerfamill V Member 1 (TRPV1) Rezeptor hunn eng symbiotesch Bezéiung wann et ëm Entzündung an Nociceptor Sensibiliséierung kënnt. D'Zytokine produzéiert am entzündeten Tissu resultéieren zu enger Erhéijung vun der NGF Produktioun.19 NGF stimuléiert d'Verëffentlechung vun Histamin a Serotonin (5-HT3) duerch Mastzellen, an sensibiliséiert och Nociceptoren, méiglecherweis d'Eegeschafte vun A? Faseren esou datt e méi groussen Undeel nociceptiv gëtt. Den TRPV1 Rezeptor ass an enger Ënnerpopulatioun vu primäre afferente Faseren präsent a gëtt vu Capsaicin, Hëtzt a Protonen aktivéiert. Den TRPV1 Rezeptor gëtt am Zellkierper vun der afferenter Faser synthetiséiert a gëtt an déi periphere an zentral Terminals transportéiert, wou se zur Empfindlechkeet vun nociceptive Afferenten bäidréit. Entzündung resultéiert zu NGF Produktioun periphere déi dann un den Tyrosin Kinase Rezeptor Typ 1 Rezeptor op den Nociceptor Terminals bindet, NGF gëtt dann an den Zellkierper transportéiert wou et zu enger Upreguléierung vun TRPV1 Transkriptioun féiert an doduerch erhéicht Nociceptor Empfindlechkeet.19 20 NGF an aner entzündlech Mediatoren sensibiliséieren och TRPV1 duerch eng verschidden Array vu sekundären Messenger Weeër. Vill aner Rezeptoren inklusiv cholinerge Rezeptoren,? -Aminobutyric acid (GABA) Rezeptoren a Somatostatin Rezeptoren ginn och ugeholl datt se an der peripherer Nociceptor Empfindlechkeet involvéiert sinn.

Eng grouss Zuel vun entzündlechen Mediatoren sinn speziell an de Schëllere Schmerz a Rotatorkuff Krankheet agebonne ginn.21 Wärend verschidde chemesch Vermëttler direkt Nociceptoren aktivéieren, féieren déi meescht zu Verännerungen am sensoreschen Neuron selwer anstatt se direkt z'aktivéieren. Dës Ännerunge kënne fréi no der Iwwersetzung oder verspéiten Transkriptioun ofhängeg sinn. Beispiller vun der fréierer si Verännerungen am TRPV25 Rezeptor oder a spannungsgated Ionkanälen, déi aus der Phosphorylatioun vu Membran-gebonne Proteine ​​resultéieren. Beispiller vun der leschter schloen d'NGF-induzéiert Erhéijung vun der TRV1 Kanalproduktioun an d'Kalzium-induzéiert Aktivatioun vun intrazellulärer Transkriptiounsfaktoren.

Molekulare Mechanismen Of Nociception

D'Sensatioun vu Schmerz alarméiert eis op richteg oder bevirsteet Verletzung an ausléist passend Schutzreaktiounen. Leider iwwerlieft Péng dacks seng Nëtzlechkeet als Warnsystem a gëtt amplaz chronesch a schwaach. Dësen Iwwergank zu enger chronescher Phas involvéiert Verännerungen am Spinalkord an am Gehir, awer et gëtt och bemierkenswäert Modulatioun wou Schmerzmeldungen ageleet ginn - um Niveau vum primäre sensoreschen Neuron. Beméiunge fir ze bestëmmen wéi dës Neuronen schmerzproduzéierend Reizen vun enger thermescher, mechanescher oder chemescher Natur detektéieren, hunn nei Signalisatiounsmechanismen opgedeckt an eis méi no bruecht fir d'molekulare Eventer ze verstoen, déi Iwwergänge vun akuter bis persistenter Schmerz erliichteren.

D'Neurochemie Nociceptors

Glutamate ass de virun allem excitatoreschen Neurotransmitter an all Nociceptoren. Histochemikalesch Studien op Erwuessener DRG weisen awer zwou grouss Klassen unmyelinéiert C-Faser.

Chemesch Transducers Fir de Schied méi schlëmm ze maachen

Wéi scho beschriwwen huet de Verletzten eis Schmerztes erfuerschen duerch d'Erhéijung vun der Sensitivitéit vun den Nociceptoren un déi thermesch a mechanesch Reizen. Dëst Phänomen ass en Deel vun der Produktioun an der Verëffentlechung vu chemesche Mediatoren aus dem primären sensoresche Terminal a vun net-neuralem Zellen (zum Beispill Fibroblasten, Mastzellen, Neutrophilen a Plättchen) an der Ëmwelt36 (Fig. 3). Verschidde Bestanddeeler vun der entzündlecher Suppe (zum Beispill Protonen, ATP, Serotonin oder Lipiden) kënne sech neuronal Excitabilitéit direkt veränneren andeems een Ion Kanäl op der Nociceptor Uewerflächenhitzung interagéiert, an anerer (zum Beispill Bradykinin a NGF) an metabotrop Rezeptoren bindelen an Medikamenter hir Effekter duerch Second-Messenger signaliséieren cascades11. Wesentlecht Fortschrëtt ass gemaach fir d'Biochemie vun dëse Modulatiounsmechanismen ze verstoen.

Extracellular Protonen & Tissue Acidosis

Lokal Tissueazidose ass eng hallmarkesch physiologesch Äntwert op d'Verletzung, an de Grad vu assoziéierten Schmerz oder Unerkennung ass gutt mat der Hellegkeet vun Acidifikatioun37 korreléiert. D'Applikatioun vun Säure (pH 5) an der Haut produzéiert ophalen an enger drëtter oder méi vun polymodalen Nociceptoren, déi den empfännege Feld 20 bunnen.

Zellular & Molekulare Mechanismen vu Schmerz

mythologesch

Den Nervensystem entdeckt a interpretéiert eng breet Palette vun thermesche a mechanesche Reizen wéi och ëmweltfrëndlech a endogen chemesch Reizungsmëttel. Wann intensiv dës Reize generéiert an akuter Schmerz, an am Ëmdenken vun persistenter Verletzung hu sech awer och periphere an Zentralnervensystem Komponenten vum Pain-Übertragungswee erreechend Plastizitéit, erhéijen de Schmerz-Signaler a produzéieren d'Hypersensibilitéit. Wann Plastizitéit erlaabt Schutzreflexe, kann et gutt sinn, mee wann d'Verännerungen nogekuckt ginn, kann e chronesche Schiedsbedierfnis erreechen. Genetesch, elektrophysiologesch a pharmakologesch Ënnersichunge liwweren d'molekulare Mechanismen, déi Detektioun, Kodéierung a Modulatioun vu schuedsten Reiz sinn, déi Schmerzen generéieren.

Aféierung: Akuter Versus Persistent Pain

Figure 5. Spinal Cord (Zentral) Sensibiliséierung

1. Glutamat / NMDA-Rezeptor-vermittelter Sensibiliséierung.No intensiver Stimulatioun oder bestänneger Verletzung, aktivéiert C an A? Nociceptoren verëffentlechen eng Vielfalt vun Neurotransmitter abegraff Dlutamat, Substanz P, Calcitonin-Gen bezunn Peptid (CGRP), an ATP, op Ausgabneuronen a Lamina I vum iwwerflächlechen dorsalen Horn (rout). Als Konsequenz kënnen normalerweis roueg NMDA Glutamat Rezeptoren am postsynaptesche Neuron elo signaliséieren, intrazellulär Kalzium erhéijen an e Host vu Kalzium ofhängeg Signalweeër an zweeter Messenger aktivéieren, och mitogen aktivéiert Protein Kinase (MAPK), Protein Kinase C (PKC) , Protein Kinase A (PKA) a Src. Dës Kaskade vun Eventer wäert d'Erregbarkeet vum Output Neuron erhéijen an d'Transmissioun vu Schmerzmeldungen an d'Gehir erliichteren.
2. Desinhibitioun.Ënner normalen Ëmstänn, hemmend Interneuronen (blo) verëffentlechen kontinuéierlech GABA an / oder Glycin (Gly) fir d'Erregbarkeet vu Lamina I Ausgabneuronen ze reduzéieren an d'Schmerztransmissioun (hemmend Toun) ze moduléieren. Wéi och ëmmer, am Ëmfeld vu Verletzunge kann dës Hemmung verluer goen, wat zu Hyperalgesie resultéiert. Zousätzlech kann d'Desinhibitioun net-nociceptive myeliniséierter A aktivéieren? Primär Afferente fir d'Schmerzübertragungskreesser ze engagéieren sou datt normalerweis onschëlleg Reizen elo als schmerzhaft ugesi ginn. Dëst geschitt deelweis duerch d'Desinhibitioun vun excitatoresche PKC? Interneuronen an der banneschter Lamina II ausdrécken.
3. Microglial Aktivatioun.Peripheral Nerve Verletzung fördert d'Verëffentlechung vun ATP an der chemokine Fraktalkin déi Mikroglialzellen stimuléiere wäert. Besonnesch Aktivatioun vu purinergeschen, CX3CR1 a Mautähnlechen Rezeptoren op Mikroglia (purpur) resultéiert an der Verëffentlechung vum Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor (BDNF), deen duerch Aktivatioun vun TrkB Rezeptoren ausgedréckt vu lamina I Ausgabneuronen, fördert erhéicht Erregbarkeet a verstäerkte Schmerz als Reaktioun op béid schiedlech an onschëlleg Stimulatioun (dat heescht Hyperalgesie an Allodynie). Aktivéiert Mikroglia verëffentlechen och e Host vun Zytokine, wéi Tumornekrose Faktor? (TNF?), Interleukin-1? a 6 (IL-1 ?, IL-6), an aner Faktoren déi zur zentraler Sensibiliséierung bäidroen.

D'chemesch Milieu vun der Entflammatioun

Periphere Sensibiliséierung resultéiert méi dacks aus Entzündungsassoziéierte Verännerungen am chemeschen Ëmfeld vun der Nervefaser (McMahon et al., 2008). Also, Gewësseschued gëtt dacks begleet vun der Akkumulation vun endogenen Faktoren, déi vun aktivéierten Nociceptoren oder net-neuralen Zellen entlooss ginn, déi an der verletzter Regioun wunnen oder infiltréieren (Mastzellen abegraff, Basophilen, Bluttplättchen, Makrophagen, Neutrophilen, Endothelzellen, Keratinocyten, an Fibroblasten). Kollektiv. dës Faktoren, bezeechent als "Entzündungssuppe", stellen eng breet Palette u Signalmoleküle duer, dorënner Neurotransmitter, Peptiden (Substanz P, CGRP, Bradykinin), Eicosinoiden an Zesummenhang Lipiden (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotrienen, Endokannabinoiden), Neurotrophinen, Zytokine , a Chemokine, souwéi extrazellulär Proteasen a Protonen. Bemierkenswäert, Nociceptoren drécken een oder méi Zelloberfläche Rezeptoren aus, déi fäeg sinn, jiddereng vun dësen pro-inflammatoreschen oder pro-algesesche Mëttelen z'erkennen an ze reagéieren (Figure 4). Sou Interaktiounen erhéijen d'Erregbarkeet vun der Nervefaser, wouduerch hir Empfindlechkeet op Temperatur oder Touch erhéicht gëtt.

Et ass onverzichtbar déi allgemeng Approche fir d'Entzündung vun der Entzündung ze vermeiden datt d'Synthese oder Akkumulation vun Komponenten vun der entzündungsvoller Suppe verhënneren. Dëst ass am beschten representéiert duerch net steroidal anti-inflammatorescht Drogen, wéi Aspirin oder Ibuprofen, déi indentéierend Schmerz a Hyperalgesie reduzéiert ginn andeems Cyklooxygenasen (Cox-1 a Cox-2) an der Prostaglandin-Synthese involviert sinn. Eng zweet Approche ass d'Aktioune vun inflammatoreschen Agenten op der Nociceptor ze blockéieren. Hei bezeechnen ech Beispiller déi nei Inspektiounen an de cellule Mechanismen vun der peripherer Sensibiliséierung ginn oder déi d'Basis vun neien therapeutesche Strategien zur Behandlung vun Entzündungsschmerz bilden.

NGF ass wuel bekannt fir seng Roll als neurotrophesch Faktor fir den Iwwerbléck an d'Entwécklung vun sensoreschen Neuronen während der Embryogenese noutwenneg, awer am Erwuessenen gëtt NGF och an der Verdeelung vu Gewierersaach verursaacht an eng wichteg Komponente vun der entzündungsvoller Suppe (Ritner et al., 2009). Ënner hire villen Zellziel sinn d'NGF direkt op peptidergesch C-Faser Nociceptoren, déi d'Héichaffinitéit NGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase, TrkA expriméieren, wéi och den niddreafflechen Neurotrophinrezeptor, p75 (Chao, 2003, Snider a McMahon, 1998) ausgoen. NGF produzéiert déif hypersensibilitéit mat Hëtzt a mechanesche Reizen duerch zwou temporär ënnerscheed Mechanismen. Zuer Zäit eng NGF-TrkA-Interaktioun aktivéiert Stroum ofzeleese Weeër, dorënner Phospholipase C (PLC), Mitogen-aktivéiert Protein Kinase (MAPK), an Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K). Dëst Resultat ass eng funktionell Potenzatioun vun Zielproteine ​​am Peripherieknossertor-Terminal, virun allem de TRPV1, deen zu enger rapid Verännerung vun der cellulärer a verréckter Hëtztempfindlechkeet (Chuang et al., 2001) féiert.

Onofhängeg vun hire pro-nociceptive Mechanismen, interferéiere mat Neurotrophin oder Zytokin Signaléierung ass eng Haaptstrategie ginn fir Entzündungskrankheeten ze kontrolléieren oder doraus resultéierend Schmerz. Déi Haapt Approche beinhalt d'NGF oder TNF- ze blockéieren? Aktioun mat engem neutraliséierenden Antikörper. Am Fall vun TNF-? War dëst bemierkenswäert effektiv an der Behandlung vu villen Autoimmunerkrankungen, abegraff rheumatoider Arthritis, wat zu enger dramatescher Reduktioun vun der Tissu Zerstéierung an der begleitender Hyperalgesie féiert (Atzeni et al., 2005). Well d'Haaptaktiounen vun der NGF op den Erwuessene Nociceptor am Kader vun der Entzündung optrieden, ass de Virdeel vun dëser Approche datt d'Hyperalgesie erofgoe wäert ouni et ze beaflossen normale Schinn. D'Anti-NGF Antikörper sinn am Moment an klineschen Testen fir d'Behandlung vun inflammatoresche Schëffersyndromen (Hefti et al., 2006).

Glutamate / NMDA Receptor-Mediatiséierter Sensibiliséierung

Akute Schëffer gëtt duerch d'Verëffentlechung vu Glutamate vun den zentrale Klempen vun den Nociceptoren signaliséiert, an an der zweeter Ordnung dorsal Horn Neuronen Erzéiungs post-synaptesche Stréimungen produzéieren. Dëst geschitt primär duerch Aktivatioun vu postsynaptic AMPA a kainate Subtypen vun ionotropen Glutamatrezeptoren. Zesummefaassung vun der Ënnerschwelle EPSC am postsynaptesche Neuron entsteet eventuell Aktionspotenzial fir ze zéien an d'Iwwerdroung vun der Schmerzbotschaft op héije Bestellung Neuronen.

Aner Etüen weisen datt d'Verännerungen am Projektion Neuron, selwer, zum Diskriminéierungsprozess bäidroen. Zum Beispill periphere Nervoschuede ganz staark - de K + - Cl-Co-Transporter KCC2 reguléiert, wat essentiel ass fir normal K + a Cl- Gradienten iwwer der Plasma-Membran ze halen (Coull et al., 2003). Den DownRegulatioun KCC2, wat aus der Lamina I-Projektiounsneuronen ausgedréckt ass, entstinn eng Verschiebung am Cl- Gradient, sou datt d'Aktivatioun vun de Rezeptoren vun GABA-A depolarize anstatt d'Lamina I Projektiounsneuronen ze hyperpolariséieren. Dëst géif sech amgaang d'Erliewensstabilitéit erhéijen an d'Péngergentransport erhéijen. D'pharmakologesch Blockade oder siRNA-vermittelte Downregulatioun vu KCC2 an der Riets induet mech mechanesch Allodynien.

Quellen:

Firwat mengt meng Schëller? Eng Iwwerpréiwung vun der neuroanatomescher a biochemescher Basis vu Schëller Schmerz

De Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Cellulare a molekulare Mechanismen vum Pain

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1, an David Julius3

1Department vun Anatomie, Universitéit vu Kalifornien, San Francisco 94158

2Department vun Molekulare an Zellbiologie, Universitéit vu Kalifornien, Berkeley CA 94720 3Department vun Physiologie, Universitéit vu Kalifornien, San Francisco 94158

Molekular Mechanismen vun der Nokissipp

David Julius * & Allan I. Basbaum

*Department of Cellular and Molecular Pharmacology, and �Departments of Anatomy and Physiology and WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (E-Mail: julius@socrates.ucsf.edu)