Färzen an Kreesser: Molekulare Mechanismen a Klinik

by Dr Alex Jimenez | Fellen

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino an Valter D. Longo

Abstract | D'Schwachstelle vu Kriibszellen fir Nährstoffdéngscht an hir Ofhängegkeet vu spezifeschen Metaboliten sinn erneierbare Kriibserkrankungen. Fasting oder Fasting-Mimikatioun Diät (FMD) féiert zu breet Verännerungen an de Wuestum Faktoren an an de Metabolitenniveau a generéieren Environnementer, déi d'Fähre vun de Kreeszellen reduzéieren an adaptéieren an iwwerleeën ze kënnen, an doduerch d'Effekter vun de Kreestherapie verbesseren. Zousätzlech ass de Fleegement oder d'FMDs d'Resistenz fir Chemotherapie an normalen, awer net Krebszellen erhéijen an d'Régeneratioun an normalen Gewëss z'entwéckelen, wat d'Nodeeler vun Behandlungen verhënneren kann, déi schiedlech a potenziell viirgeféierlech sinn. Während de Fasten vu Patienten beaflosst gëtt, gëtt Déierebiller a klinesch Studien weisen datt Zyklen vu kaloriearme FMDs machbar sinn a ganz sécher sinn. Verschidde klinische Studien, déi den Effekt vum Néiergang oder FMD op bewäertene emergent Ongerechtegkeeten a Effizienz Resultater evaluéieren, sinn. Mir proposéieren, datt d'Kombinatioun vun FMDs mat der Chemotherapie, der Immuntherapie oder aner Behandlungen eng potenziell verspriechend Strategie ass fir d'Effizienz vun Behandlungsméiglechkeet ze erhéijen, d'Widerstandsakquisitioun ze verhënneren an d'Nebenwirkungen ze reduzéieren.

Diät- a Lifestyle-Faktoren si wichteg Determinanten vum Risiko fir Krebs ze developpéieren, mat gewësse Kriibs méi ofhängeg vun Nahrungsgewunnechten wéi anerer1 9. Duerch dëse Begrëff entsprécht d'Adipositas u Schätz fir 14% bis 20% vun all Kreeserkrankheeten am US States7, fir Richtunge fir Ernärung an kierperlech Aktivitéit fir d'Reduktioun vum Risiko vun der Entwécklung ze féieren Krebs6. Zousätzlech, mat der Schwellkraaft vu Kriibszellen, awer net vun normalen Gewëss, géint Anti-Wuesstumsignaler (wéinst onkogenen Mutatiounen) ze verfollegen 10 an hir Onméiglechkeet, sech richteg un d'Faaschtenbedingungen unzepassen11,12, gëtt et wuessend Interesse an der Méiglechkeet datt verschidde Kalorie-limitéiert Diäten kéinten och en integralen Deel vu Kriibspréventioun ginn a vläicht vu Kriibsbehandlung als Mëttel fir d'Effizienz an d'Tolerabilitéit vun Antikriibsagenten ze erhéijen.

Och wann mer an der Vergaangenheet an der Vergaangenheet ni gesinn hunn a remarkabel Fortschrëtter bei der Kriibs behandele14,15, bleiwt et e wichtegt Ëmfeld fir méi effektiv a méiglecherweis, ëmzegräifen Approche fir Tumoren awer och, an esou wéi wichteg, fir Strategien fir d'Nebenwirkungen vu Kriibs behandelen15,16 ze reduzéieren. D'Fro vun Behandlungen-emergent negativen Eewäisser (TEAEs) ass eng vun den Schlësselhéierelen an der medizinescher Onkologie15,16. Tatsächlech sinn vill Patienten mat Krebs Erfahrungen fir akuter a / oder laangfristeg Auswierkunge vu Kriibsbehandlungen, déi Hospitaliséierung a aggressiv Behandlungen bedriwwen hunn (wéi Antibiotike, haematopoietic Wuesstemsfaktoren an Blutttrubusiounen) a beaflosst hir Liewensqualitéit (zum Beispill, Chemotherapie indizéierter periphere Neuropathie) 16. Dofir ass effektiv Toxizitéit-Schwéiererechstrategien gereizt an virgesi ginn, grouss medizinesch, gesellschaftlech a wirtschaftlech Auswierkunge 15,16 ze hunn.

Färend kräizegt gesonde Zellen fir eng lues Divisioun a héich geschützte Modus ze léisen, déi si géint gëfteg Beleidegungen aus Drogen ënner Drock gesat ginn, während verschidden Zorten vu Krebszellen op dës Therapeutik 11,12,17 sensibiliséieren. Dës Entdeckung implizéiert datt eng eenzeg Diät-Interventioun kéint potentiell hëllefe behënnert a verschidde verschiddene a gläichwäerteg Aspekter vun der Kriibstherapie behandelen.

An dësem Opinion Artikel diskutéiere mer iwwer d'biologesch Begrënnung fir d'Nodeeler vu Fasten oder Fasten ze vermeiden (FMD) zu stompere TEAEs, awer och fir Kriibs ze verhënneren a behandelen. Mir illustrieren och d'Opbehale vun dësem experimentelle Approximatiouns18,19 an déi publizéierter a laanger klinescher Fuerschung, wou Fleegementer oder FMDs bei Patienten mat Kriibs ugeholl goufen.

Systemesch & Zellular Fasten Äntwert

Fasting féiert zu Verännerungen an der Aktivitéit vu ville metabolesche Wee'en, déi mat dem Knäppchen zu engem Modus fir Energie an Metaboliten produzéiert ginn, déi Kohlenstoffquellen produzéieren, déi haaptsächlech aus dem Fettgewierer an deelweis aus Muskelgréisst erauskommen. D'Verännerunge vun den Niveauen zirkuléierend Hormonen a Metaboliten iwwersetze sech zu enger Reduktioun vun der Zell Division an eng metabolesch Aktivitéit vun normale Zellen a schützen se schliesslech vu chemotherapeutesche Beleidegungen11,12. Kriibszellen, andeems d'anti-wuere Bestellunge vun dësen Hungerstrecken diktéiert ginn, kënnen d'Géigendeel vun normalen Zellen hunn a si fir d'Chemotherapie an aner Kreesertherapien sensibiliséiert ginn.

Systemic Response To Fasting

D'Reaktioun op de Fasten ass deelweis duerch d'zirkuléierend Niveauen vu Glucose, Insulin, Glukagon, Wachstumshormon (GH), IGF1, Glucocorticoiden an Adrenalin. Wärend enger éischter postabsorptiver Phase, déi typesch 6 Stonnen dauert, fänken d'Insulinspiegel un ze falen, a Glukagonniveauen erop, fërderen den Ofbau vu Liewerglycogengeschäfter (déi no ongeféier 24hours erschöpft sinn) an déi konsequent Verëffentlechung vu Glukos fir Energie.

Glukagon an niddreg Niveauen vum Insulin stimuléieren och den Ofbau vun Triglyceriden (déi meeschtens am Fettgewebe gespäichert sinn) a Glycerol a gratis Fettsaieren. Wärend dem Faaschten benotzen déi meescht Gewëss Fettsaieren fir Energie, wärend d'Gehir op Glukos berout an op Ketonkierper, déi vun Hepatocyte produzéiert ginn (Ketonkierper kënne produzéiert ginn aus Acetyl-CoA entstinn aus Fettsäure? -Oxidatioun oder vu ketogene Aminosäuren). An der ketogener Phase vum Faaschten erreechen Ketonkierper Konzentratioune am millimolare Beräich, normalerweis no 2-3 Deeg ab dem Ufank vum Fast. Zesumme mat Fett ofgeleetem Glycerol an Aminosäuren, Ketone Kierper brennen d'Glukoneogenese, déi d'Glukosniveauen an enger Konzentratioun vun ongeféier 4mM (70mg pro dl) hält, déi meeschtens vum Gehir benotzt gëtt.

Glucocorticoiden an Adrenalin tréid hir och fir d'metabolescht Adaptatioun zouzegräifen fasting, hëlleft Bluttzockerspigel a stimuléiert d'Lipolysis20,21. Net behalen, och wann de Fleegement op d'mannst temporär d'GH-Niveauen erhéijen (fir Gluconeogenese a Lipolysis ze erhéijen a fir de periphere Glukosaufbau ze reduzéieren), fuerdert d'IGF1 Niveauen. Zousätzlech ass ënner der Fuerderungsbedingunge déi biologesch Aktivitéit IGF1 partiell duerch eng Vergréisserung vum Nivo vun Insulin wéi Wéerfräiungsfaktor Bindung Protein 1 (IGFBP1) verhënnert, dat bindert IGF1 ze reagéieren an seng Interaktioun mat dem Receptor 22 ze korrigéieren.

Zum Schluss falen d'Fuerderunge vun der Zirkulatioun vu Leptin, e Hormon virun allem aus Adipozyten, déi den Hunger hemmen, während d'Erhéijung vun den Adiponectin erhéicht gëtt, wat d'Fettsäurenpausen 23,24 vergréissert. Esou wéi am Fazit sinn d'Markenzeechen vun der Mammesprooch systematesch Reaktioun op de Fasten niddereg Glukos an Insulin, héich Niveauen vun Glukagon a Ketonen, geréng Niveauen an IGF1 a Leptin a grouss Niveauen am Adiponectin.

Cellule Response To Fasting

D'Äntwert vu gesonde Zellen op Faaschten ass evolutiv konservéiert a vermëttelt den Zellschutz, an op d'mannst a Modellorganismen ass gewisen d'Liewensdauer an d'Gesondheetsspan12,22,25 31 ze erhéijen. Den IGF1 ze signaliséieren Kaskade ass e Schlëssel ze signaliséieren Bunn involvéiert an der Vermëttlung vun den Effekter vum Faaschten um Zellularniveau. Ënner normaler Ernärung erhéije Proteinverbrauch a erhéicht Niveaue vun Aminosäuren IGF1 Niveauen a stimuléieren AKT a mTOR Aktivitéit, wouduerch d'Proteinsynthese gestäerkt gëtt. Vize versa, beim Faaschten, IGF1 Niveauen a downstream Signal senken, reduzéieren AKT-vermittelten Hemmung vun Mammal FOXO Transkriptiounsfaktoren an erlaabt dës Transkriptiounsfaktoren Genen ze transaktivéieren, wat zu der Aktivatioun vun Enzyme wéi Haem Oxygenase 1 (HO1), Superoxid Dismutase ( SOD) a Katalase mat antioxidativen Aktivitéiten a Schutzeffekter32 34. Héich Glukosespiegel stimuléiert Protein Kinase A (PKA) ze signaliséieren, déi negativ den Meeschterenergie-Sensor AMP-aktivéiert Protein-Kinase (AMPK) 35 regelt, wat an der Vergaangenheet d'Expression vum Spannungswäerterranskriptiounsfaktor fräie Wuereprobleemtproteine ​​1 (EGR1) (Msn2 an / oder Msn4 zu Hefeg) 26,36 .

Faaschten an déi doraus resultéierend Glukos Restriktioun hemmt PKA Aktivitéit, erhéicht d'AMPK Aktivitéit an aktivéiert EGR1 an erreecht doduerch Zellschutzschutzeffekter, och déi am Myokardium22,25,26. Schlussendlech hunn d'Faaschten an d'FMDen (kuckt hei ënnendrënner fir hir Zesummesetzung) och d'Fäegkeet fir regenerativ Effekter (Box 1) duerch molekulare Mechanismen ze promoten, e puer dovu goufen a Kriibs implizéiert, wéi erhéicht Autophagie oder Induktioun vu Sirtuin Aktivitéit22,37 49 .

Diät-Approaches Am Kriibs FMD

Déi diätetesch Approche baséiert op Fasten déi méi extensiv an der Onkologie ënnersicht goufen, souwuel preklinesch wéi och klinesch, enthalen Waasserfaaschten (Abstinenz vun all Iessen a Gedrénks ausser Waasser) an FMDs11,12,17,25,26,50 60 (Table 1). Virleefeg klinesch Donnéeë weisen datt e Fast vun op d'mannst 48hours kann erfuerderlech sinn fir klinesch sënnvoll Effekter an der Onkologie z'erreechen, wéi zum Beispill Präventioun vu Chemotherapie induzéiert DNA Schued an gesonde Gewëss an hëlleft ze erhalen Patient Liewensqualitéit während der Chiemotherapie52,53,61.

Wéi och ëmmer, déi meescht Patiente refuséieren oder hu Schwieregkeeten d'Waasser fasten ze kompletéieren, an déi potenziell Risike vun der verlängerter Kalorie a Mikroelementmangel domat verbonne si schwéier ze justifizéieren. FMDs sinn medizinesch konzipéiert Nahrungsregime ganz niddereg u Kalorien (dat ass, typesch tëscht 300 an 1,100kcal pro Dag), Zocker a Proteinen, déi vill vun den Effekter vum Waasserfaaschten erstallt awer mat enger besserer Patientekonformitéit a reduzéierter Ernärungsrisiko22,61,62, 3. Wärend enger FMD kréie Patienten typesch onbegrenzte Quantitéiten u Waasser, kleng, standardiséierter Portioune vu Geméisbouillon, Zoppen, Jusen, Nëssbaren a Kräutertees, souwéi Ergänzunge vu Mikroelementen. An enger klinescher Studie vun 5 monatlechen Zyklen vun enger 1-Deeg FMD an allgemeng gesonde Sujeten, war d'Ernärung gutt toleréiert a reduzéiert Trunk a Gesamt Kierperfett, Blutdrock an IGF62 Niveauen3. A fréieren a lafenden onkologesche klineschen Testen, Faaschten oder FMDs goufen normalerweis all 4 Woche verwalt, zum Beispill a Kombinatioun mat Chemotherapie-Regimer, an hir Dauer loung tëscht 1 a 5 Deeg 52,53,58,61,63 68 . Wichteg ass, datt keng seriös negativ Ereegnisser (Niveau G3 oder méi héich, laut Gemeinsamen Terminologiekritäre fir Schiedlech Eventer) an dëse Studie gemellt goufen 52,53,58,61.

Ketogenen Diät

Ketogen Diäten (KDs) sinn Nahrungsregimer déi normal Kalorie, héich Fett an niddereg Kohlenhydratgehalt69,70 hunn. An engem klassesche KD ass d'Verhältnis tëscht Gewiicht vu Fett an dem kombinéierte Gewiicht vu Kohbhydrat a Protein 4: 1. Vun der Notiz, FMDs sinn och ketogen, well se en héije Fettgehalt hunn an d'Fäegkeet hunn substantiell Héichten (? 0.5mmol pro Liter) an den Niveauen vun zirkuléierende Ketonkierper ze induzéieren. Bei Mënschen kann e KD och IGF1 an Insulinniveau reduzéieren (méi wéi 20% vun de Baseline Wäerter), och wann dës Effekter vun den Niveauen an Aarte vu Kohlenhydraten a Protein an der Diät beaflosst ginn71. KDs kënne Bluttzockerspigel reduzéieren, awer se bleiwen normalerweis am normale Beräich (dat heescht> 4.4mmol pro Liter) 71.

Notamment kënne KDs effektiv sinn fir d'Erhéijung vu Glukos an Insulin ze verhënneren, déi normalerweis als Reaktioun op PI3K Inhibitoren geschitt, wat proposéiert gouf fir hir Effizienz ze limitéieren72. Traditionell goufen KDs fir d'Behandlung vu refractaire Epilepsie benotzt, haaptsächlech bei Kanner69. A Mausmodeller induzéieren KDs Antikriibseffekter, besonnesch am Glioblastoma70,72 86. Klinesch Studien weisen datt KDs wahrscheinlech keng substantiell therapeutesch Aktivitéit hunn wann se als eenzeg Agente bei Patienten mat Kriibs benotzt ginn a proposéieren datt potenziell Virdeeler vun dësen Diäten a Kombinatioun mat anere Approche gesicht solle ginn, wéi Chemotherapie, Radiotherapie, antiangiogene Behandlungen, PI3K Inhibitoren an FMDs72,73.

KDs goufen bericht neuroprotektiven Effekter a periphere Nerven an am Hippocampus87,88 ze hunn. Wéi och ëmmer, et bleift ze bestëmmen ob KDs och proregenerativ Effekter hunn ähnlech wéi Faaschten oder FMDs (Box 1) an ob KDs och kënne benotzt gi fir lieweg Mamendéieren virun der Toxizitéit vu Chemotherapie ze schützen. Besonnesch déi regenerativ Effekter vu Faaschten oder FMDs schénge maximéiert ze sinn duerch de Schalter aus dem Honger-Reaktiounsmodus, wat den Ofbau vu celluläre Komponenten an dem Doud vu ville Zellen, an der Re-Fütterungsperiod, an där Zellen a Gewëss duerchginn Rekonstruktioun22. Well KDs d'Entrée net an en Hongermodus forcéieren, kee groussen Zerfall vun intrazelluläre Komponenten a Gewëss förderen an och keng Refeedingperiod enthalen, si sinn onwahrscheinlech déi Aart vu koordinéierter Regeneratioun verursaacht, déi während der FMD Refeeding observéiert gouf.

Calorie Restriction

Wärend chronesch Kalorienbeschränkung (CR) an Diäter, déi u spezifesch Aminosäure feelen, ganz anescht si wéi periodesch Faaschten, deelen se mat Faaschten a FMDen eng méi oder manner selektiv Restriktioun vun Nährstoffer, a si hunn Antikriibseffekter81,89 112. CR involvéiert normalerweis eng chronesch 20% Reduktioun vun der Energiezufuhr vun der Standardkalorienzufuhr, déi et engem erlaben, en normaalt Gewiicht ze halen30. Et ass ganz effektiv fir kardiovaskulär Risikofaktoren a Kriibs Heefegkeet a Modellorganismen ze reduzéieren, dorënner Primaten 113,114.

Wéi och ëmmer, CR kann Nebenwirkungen verursaachen, wéi Ännerungen am kierperlecht Ausgesinn, erhéicht kal Sensibilitéit, reduzéiert Kraaft, menstruéierend Onregelméissegkeeten, Onfruchtbarkeet, Verloscht vu Libido, Osteoporose, méi lues Woundheilung, Iessobsessioun, Reizbarkeet an Depressioun. Bei Patienten mat Kriibs ginn et substantiell Bedenken datt et Ënnerernährung kann verschlëmmeren an datt et onverhënnerbar exzessive Verloscht vu magerer Kierpermass verursaacht18,113 116. CR reduzéiert séier Bluttzockerspigel, awer si bleiwen am normale Beräich114. Am Mënsch beaflosst chronesch CR net IGF1 Niveauen ausser eng moderéiert Protein Restriktioun gëtt och ëmgesat117.

Studien weisen datt duerch d'Reduktioun vun mTORC1-Signalisatioun an Paneth Zellen de CR d'Stammzellfunktioun erweidert a datt et och d'Reserve Darmstammzellen vum DNA Schued 118,119 schützt, awer et ass onbekannt, datt pro-regenerative Effekter an aner Organer och duerch CR kritiséiert ginn. Dofir hunn déi verfügbare Donnéeën proposéiert datt de Fleegement an d'FMD's e metabolesche, regenerativ a schützende Profil kreéieren deen ënnerscheed a wahrscheinlech méi potenter ass wéi dee vun engem KD oder CR.

Faaschten & FMDen an der Therapie: Effekter op Hormon- a Metabolitniveauen

Vill vun de Verännerunge vun den Zirkuléierungshormonen a Metaboliten, déi typesch als Reaktioun op de Fasten beobachtet ginn, hunn d'Méiglechkeet fir Antitumor-Effekter z'ënnerstëtzen (dh Reduktioun vun Glucose, IGF1, Insulin a Leptin, an erhéijen Niveauen vun Adiponectin) 23,120,121 a / oder Schutz vu gesondheetleche Gewëss aus Nebenwirkungen (dat heescht reduzéiert Niveau vun IGF1 a Glukos). Well Ketone Kierper d'Histone-Deacetylasen (HDAC) hemmen kënnen, kann de séier zousätzlech Erhéijung vun Ketone-Kierpere kënne lues an Tumorwachstum ënnerstëtzen a differenzéiert ginn duerch epigenetesch Mechanismen122.

Wéi och ëmmer, de Keton Kierper Acetoacetat gouf bewisen ze beschleunegen, anstatt de Wuesstum vu bestëmmten Tumoren ze reduzéieren, wéi Melanome mat mutéiert BRAF123. Déi Ännerunge fir déi et de stärkste Beweis fir eng Roll bei de gënschtegen Effekter vu Faaschten a FMDs géint Kriibs ass d'Reduktiounen am Niveau vun IGF1 a Glukos. Um molekulare Niveau reduzéiert Faaschten oder eng FMD intrazellulär Signalisatiounskaskaden inklusiv IGF1R AKT mTOR S6K a cAMP PKA Signaléierung, erhéicht Autophagie, hëlleft normale Zellen géint Stress a fërdert Antikriibsimmunitéit25,29,56,124

Differenzistenzstress Widderstand: d'Erhéijung vu Chemotherapie Tolerabilitéit

E puer Hefe-Onkogene-Orthologen, wéi Ras and Sch9 (funktionell Orthologe vum Mammespler S6K), kënnen d'Stresswäert am Modellorganismen 27,28 verringeren. Ausserdeem sinn Mutatiounen, déi IGF1R, RAS, PI3KCA oder AKT aktivéieren oder datt PTAC net aktivéieren, an der Majoritéit vu Mënscherkrankungen 10 sinn. Zesumme gouf dëst zu der Hypothese geführt, datt d'Verherrrung entgéint wierken Zirkaeffekter am Kriibs géint normale Zellen wat hir Fähigkeit ass, Cell Stressors ze behalen, wéi och d'Chemotherapeutiker. An anere Wierder, honger kann zu Féieren en Differential Stress Resistenz (DSR) tëscht normale a Kriibszellen.

Geméiss der DSR Hypothese äntweren normal Zellen op Honger duerch Downreguléierend Prolifératioun assoziéiert a Ribosom Biogenese an / oder Versammlungsgenen, déi Zellen zwéngen an e Selbstunterhaltungsmodus eranzekommen a se ze schützen virum Schued verursaacht duerch Chemotherapie, Radiotherapie an aner gëfteg Agenten. Par contre, a Kriibszellen, gëtt dëse Selbstunterhaltungsmodus duerch onkogene Verännerunge verhënnert, déi konstitutiv Hemmung vu Stressreaktiounsweeër12 (Fig. 1) verursaachen. Konsequent mam DSR Modell, kuerzfristeg Honger oder d'Läschung vu Proto-Onkogen Homologen (dat heescht Sch9 oder Sch9 a Ras2) huet de Schutz vu Saccharomyces cerevisiae géint oxidativ Stress oder Chemotherapie-Drogen erop bis zu 100-Fold am Verglach zu Hefegenzzellen, déi de konstitutiv aktive Onkogene Amtskolleg Ras2UM19.

Ähnlech Resultater goufen an Zäitenzäiten kritt: Belaaschtung vu Glucosemitteschemie geschützt primär Maus géint Gliazellen géint Toxizitéit aus Waasserstoffperoxid oder Cyclophosphamid (e prooxidant Chemotherapeutikum) huet awer keng Maus, Rass an Human Gliom an Neuroblastoma-Krebszelllinien ze schützen. Duerch dës Beobachtungen entsprécht, e 2-Dag D'Fleegement huet effektiv d'Iwwerliewung vu Mäuse behandelt mat héichdosis Äthoposid am Verglach mat net gefachte Mais an d'Erhéijung vum Neuroblastoma erhéicht allograftbearing Mais am Verglach mat net-gereedent Tumor-trapende Mice12.

Folgend Studien hu festgestallt datt reduzéiert IGF1 Signaléierung als Reaktioun op Fasting primär Glia an Neuronen schützt, awer net Gliom an Neuroblastom Zellen, vu Cyclophosphamid a vu pro-oxidativen Verbindungen a schützt Mausembryonal Fibroblasten aus Doxorubicin29. Liewer IGF1-Defizit (LID) Mais, transgene Déieren mat enger bedingter Liewer Igf1 Gen Läschung déi eng 70% Reduktioun am zirkuléierenden IGF80 Niveau weisen (Niveauen ähnlech wéi déi erreecht vun enger 1-Stonne séier bei Mais) 72, ware geschützt géint dräi vu véier Chemotherapie Medikamenter getest, dorënner Doxorubicin.

Histologie Studien hunn Zeeche vun doxorubicin-induzéierter Herzmyopathie an nëmmen doxorubicin-behandelte Kontrollmais awer net bei LID-Mais. An Experimenter mat Melanom-Träger Déieren, déi mat Doxorubicin behandelt goufen, gouf keen Ënnerscheed a Saache Krankheetsprogressioun tëscht Kontroll a LID Mais observéiert, wat beweist, datt Kriibszellen net vu Chimiotherapie duerch reduzéiert IGF1 Niveauen geschützt goufen. Awer, erëm, entholl-Träger LID Mais weisen e bemierkenswäerte Iwwerliewensvirdeel am Verglach mat de Kontrolldéieren wéinst hirer Fäegkeet doxorubicin Toxizitéit29 ze halen. Sou, allgemeng, hunn dës Resultater bestätegt datt IGF1 Downregulatioun e Schlësselmechanismus ass mat deem d'Faaschten d'Chemotherapie Tolerabilitéit erhéicht.

Béid Dexamethason a mTOR Inhibitoren sinn allgemeng benotzt bei der Kriibsbehandlung, entweder wéinst der Effizienz als Anti-Emetik a Anti-Allergiker (dh Corticosteroiden) oder fir hir antitumour (dat heescht Corticosteroiden a mTOR Inhibitoren). Allerdéngs ass eng vun hiren haaptsächlech an häufig Dosis-Begrenzungseffekter Hyperglykämie. Konsequent mam Begrëff datt d'Glukos erhéichtCAMP PKA ze signaliséieren reduzéiert d'Resistenz géint Toxizitéit vu chemotherapeutesche Drogen12,26,126, wéi och dexamethason an Rapamycin erhéiert Toxizitéit vu Doxorubicin bei Maus Kardiomyocyten a Maus4NUMX. Interessant ass et méiglech, dës Toxizitéit zréckzekommen, andeems d'zirkuléierend Glukosniveaus niddergelooss gouf duerch entweder Néiermëttel oder Insulin Injektiounen26.

Dës Interventiounen reduzéieren d'PKA Aktivitéit wärend d'AMPK Aktivitéit erhéicht an doduerch d'EGR1 aktivéiert gëtt, wat beweist datt cAMP PKA Signaléierung de fasten induzéierten DSR iwwer EGR1 vermittelt (ref. 26). EGR1 fördert och den Ausdrock vu kardioprotective Peptiden, wéi den atriellen natriuretesche Peptid (ANP) an dem B-Typ natriureteschen Peptid (BNP) am Häerzgewebe, wat zu der Resistenz géint Doxorubicin bäidréit. Ausserdeem, Faaschten an / oder FMD kënne Mais virun doxorubicin-induzéierter Kardiomyopathie schützen andeems d'Autophagie gestäerkt gëtt, wat d'zellulär Gesondheet kann duerch d'Reduktioun vun der reaktiver Sauerstoffsproduktioun (ROS) Produktioun duerch d'Eliminatioun vun der dysfunktionaler Mitochondrien a vun der Entféierung vu gëftege Aggregater.

Zousätzlech zu der Chemotherapie induzéierter Toxizitéit an Zellen ze reduzéieren an d'Iwwerliewe vu Chemotherapie behandelte Mais ze erhéijen, Zykle vum Faaschten induzéieren d'Reegeneratioun vum Knochenmark a vermeit d'Immunosuppressioun verursaacht duerch Cyclophosphamid op eng PKA-bezunn an IGF1-bezunn Manéier [25]. Also, iwwerzeegend preklinesch Resultater weisen de Potenzial vu Faaschten a FMDs fir d'Chemotherapie Tolerabilitéit ze erhéijen a fir grouss Nebenwirkungen ze vermeiden. Well initial klinesch Donnéeën weider Ënnerstëtzung fir dëst Potenzial leeën, bauen dës preklinesch Studien eng staark Begrënnung fir d'FMDe bei randomiséierte klineschen Testen mat TEAEs als primären Endpunkt ze evaluéieren.

Differenzial Stress Sensibiliséierung: D'Erhéijung vum Doud vun den Kreeszellen

Wann se eleng benotzt ginn, hunn déi meeschte Nahrungsergänzungen, déi amgaang an Fudder notze sinn, limitéiert Effekter géint Kreesprozessioun. Laut der Differenz Stresstensibiliséierungs (DSS) Hypothese, ass d'Kombinatioun vum Fleegement oder FMD mat enger zweeter Behandlung méi vielverspriechender11,12. Dës Hypothese prognostizéiert datt Kriibszellen kënne limitéiert Sauerstoff a Nährstoffkonzentratioune adaptéieren, a ville Zorte vu Krebszellen sinn net méiglech Ännerungen ze maachen, déi d'Iwwerliewendung vum Nährstoff-Defizit a vum gëftegt Ëmfeld, deen duerch d'Kombinatioun vum Fasten an der Chemotherapie , zum Beispill. Fréier Experimenter am Brustkrees, Melanom an Gliom Zellen hunn eng paradoxer Erhéijung vum Expression vun Proliferatioun assoziéiert Genen oder vu Ribosomenbiogenese an Assembléeeën als Reaktioun op Fasting11,12 fonnt. Dës Ännerungen goufen vun onerwaarten AKT- a S6K Aktivatioun begleet, eng Neigung fir ROS a Schaim vun DNA ze generéieren eng Sensibiliséierung DNA-schadende Medikamenter (iwwer DSS) 11.

Mir verstinn esou eng onbestëmmte Reaktioun vu Kriibszellen op déi geännert Bedingunge, wéi d'Reduktioun vun IGF1 a Glukosniveaus, déi duerch Fleegement oder FMDs als en Eckmechanismus, deen den antitumour Eegeschafte vun dësen diäteschen Interventiounen an hir potenziell Nëtzlechkeet fir d'Auswierkunge vun Antikrebsbehandlungen op normal versus bösart Zellen ze trennen11,12 (Fig. 1). Am Aklang mat der DSS Hypothese si periodesch Zykle vum Faaschten oder vu FMDen duer fir de Wuesstum vu villen Zorten ze bremsen. Tumor Zellen, rangéiert vun zolitten Tumorzellinnen zu Lymphoid Leukämie Zellen, an der Maus an, am wichtegsten, fir Kriibszellen op Chemotherapeutik, Radiotherapie an Tyrosinkinase Inhibitoren (TKIs) ze sensibiliséieren 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Duerch d'Reduktioun vun der Glukoseaufgab an der Erhéijung vun der Fettsäure? (Figebam. 50). Dëse Schalter féiert zu enger erhéierter ROS Produktioun2 als Resultat vun enger erhéierter mitochondrialer Atmungsaktivitéit a kann och eng Reduktioun vum zellularen Redox Potential bedeelegen duerch verréngert Glutathion Synthese duerch Glycolyse an de pentose Phosphat Wee11. De kombinéierten Effekt vu ROS Vergréisserung a reduzéierter Antioxidansschutz boostt oxidativen Stress a Kriibszellen a verstäerkt d'Aktivitéit vun der Chemotherapeutik. Virun allem, well eng héich glycolytesch Aktivitéit, déi duerch héich-lactat Produktioun demonstréiert ass, virausgesot ass vun Aggressivitéit a metastatescher Neigung a verschiddenen Aarte vu Kriibs50, hunn d'Anti-Warburg Effekter vum Faaschten oder FMD d'Potenzial fir besonnesch effektiv géint aggressiv a metastatesch Kriibs ze sinn.

Niewent enger Verännerung vum Stoffwechsel, Néiergang oder FMDs entstoen aner Ännerungen déi DSS bei Bauchspeicheldrüsenkierper kënne förderen. Färzen erhéicht d'Expressiounsniveau vun equilibrative ginn Nukleosidentransporter 1 (ENT1), den Transporter vu Gemcitabin iwwer der Plasma Membran, wat zu verbesserte Aktivitéit vun dësem Medikament féiert 128. A Broschtkriibszellen, Fasten verursaacht SUMO2-vermittelten an / oder SUMO3-vermittelte Modifikatioun vun REV1, eng DNA Polymerase an e p53-verbindlecht Protein127. Dës Modifikatioun reduzéiert d'Fäegkeet vum REV1 fir p53 ze hemmen, wat zu erhéiter p53-mediéierter Transkriptioun vu pro-apoptotesche Genen féiert an, letztendlech, zu Kriibszellverfall (Fig. 2). Fasten erhéicht och d'Fäegkeet vun allgemeng verwalteten TKIs fir Kriibszellwachstum an / oder Doud ze stoppen andeems d'MAPK Signalinhibitioun gestäerkt gëtt an doduerch d'E2F Transkriptiounsfaktor-ofhängeg Genexpression blockéiert awer och duerch d'Reduktioun vun der Glukosopnahm

Endlech kann de Fasting den Leptinrezeptor a säin Downstream upreguléieren ze signaliséieren duerch de Protein PR / SET Domain 1 (PRDM1) an domat d'Initiatioun hemmen an de Werdegang vun der B Zell an der T Zell akuter Lymphoblast ëmdréinen Leukämie (ALL), awer net vun akuter myeloid Leukämie (AML) 55. Interessanterweis huet eng onofhängeg Studie bewisen datt B Zell Virleefer e Staat vun chronescher Restriktioun vu Glukos an Energieversuergung weise vun den Transkriptiounsfaktoren PAX5 an IKZF1 (ref. 130). Mutatiounen an de Genen, déi dës zwee Proteine ​​kodéieren, déi a méi wéi 80% vun de Fäll vu pre-B Zell ALL präsent sinn, goufe gewisen, d'Glukosaufnahme an den ATP Niveau ze erhéijen. Wéi och ëmmer, Rekonstituéiere PAX5 an IKZF1 a preB-ALL Zellen huet zu enger Energiekris an Zellverfall gefouert. Zesumme mat der viregter Studie weist dës Aarbecht datt ALL sensibel ka sinn fir d'Nährstoff an d'Energie Restriktioun duerch Faaschten opgezwong, méiglecherweis e gudde klinesche Kandidat fir d'Effizienz vu Faaschten oder FMD ze testen.

Notamment ass et méiglech datt vill Kriibszellentypen, dorënner AML29, kënne Resistenz kréien andeems se déi metabolesch Verännerungen duerch Faaschten oder FMDs ëmgoen, eng Méiglechkeet déi weider duerch déi metabolesch Heterogenitéit erhéicht gëtt, déi vill Kriibs identifizéiert129. Also, e grousst Zil fir déi noer Zukunft wäert sinn d'Zorte vu Kriibs z'identifizéieren déi am meeschte empfindlech fir dës Nahrungsregime mat Hëllef vu Biomarker sinn. Op der anerer Säit, wa kombinéiert mat Standardtherapien, Faaschten oder FMDs hu selten zu der Acquisitioun vu Resistenz a Kriibsmausmodelle gefouert, a Widderstand géint Fasten kombinéiert mat Chemotherapie ass och ongewéinlech a Studien in vitro, ënnersträicht d'Wichtegkeet vun der Identifikatioun vun Therapien déi, wa kombinéiert mat FMDs, féiere potenziell gëfteg Effekter géint Kriibszellen mat minimaler Toxizitéit fir normal Zellen a Gewëss11,17,50,55 57,59,124.

Antitumour Immunitéit Enhancement vu Fasteen oder FMD

Déi rezentste Donnéeën proposéieren datt de Fleegement oder d'FMD vu sech selwer a méi eens ass, wann se mat der Chemotherapie kombinéiert ginn, d'Expansioun vu Lymphoidprogeniter ausléise an Tumor Immunattack iwwer verschidde Mechanismen25,56,60,124. Eng FMD huet den Ausdrock vun HO1 reduzéiert, e Protein dat Schutz géint oxidativen Schued an Apoptose gëtt, a Kriibszellen in vivo awer upreguléiert HO1 Ausdrock an normale Zellen124,131. HO1 downregulation zu Kriibs Zellen mediates FMD-entschlof chemosensitization vun CD8 + entholl-infiltrating lymphocyte-ofhängeg cytotoxicity waarden, déi vun der downregulation vun reglementaresche T cells124 vereinfacht ginn (Figebam. 2). Eng aner Studie, déi d'Fäegkeet vu Faaschten oder FMDs a CR Mimetike bestätegt fir Antikriibsimmun Iwwerwaachung ze verbesseren, implizéiert datt d'Antikriibseffekter vu Faaschten oder FMDe kënnen op autophagie kompetent, awer net autophagie-defizient, Kriibs gëllen56. Schlussendlech huet eng kierzlech Studie vum alternativen Dag Faaschtenzäit fir 2 Wochen an engem Maus Doppelpunktkriibsmodell gewisen, datt, andeems d'Autophagie a Kriibszellen aktivéiert gëtt, de CD73 Ausdrock fasten downreguléiert an doduerch d'Produktioun vun immunosuppressivt Adenosin vu Kriibszellen verklengert60. Schlussendlech gouf d'CD73 Downregulatioun via Faaschten gewisen fir Macrophage Verréckelung op en M2 immunosuppressive Phänotyp ze vermeiden (Fig. 2). Op Basis vun dësen Etüden ass et attraktiv ze spekuléieren datt FMDe besonnesch nëtzlech kéinte sinn anstatt oder a Kombinatioun mat Immunkontrollpunkthämmere132, Kriibs Impfungen oder aner Medikamenter déi prompt antitumour Immunitéit, ënnert anerem e puer konventionell Chemotherapeutiker133.

Antikancen Diät a Maus Modeller

Insgesamt weisen d'Resultater vu präklinesche Studie vu Faaschten oder FMDen an Déierkrebsmodeller, abegraff Modeller fir metastatesch Kriibs (Tabelle 2), datt periodesch Faaschten oder FMDs pleiotropesch Antikriibseffekter erreechen an d'Aktivitéit vu Chemotherapeutik an TKIs potentiéiere wärend se schützend a regenerativ Effekter ausüben. a méi Organer22,25. Déiselwecht Effekter z'erreechen ouni ze fasten an / oder FMDs erfuerderen als éischt d'Identifikatioun an duerno d'Benotzung vu méi effektiven, deieren an dacks gëftege Medikamenter a wier wahrscheinlech ouni de Virdeel fir gesond Zelleschutz ze induzéieren. Et ass bemierkenswäert datt an op d'mannst zwou Studien fasting kombinéiert mat Chimiotherapie bewisen déi eenzeg Interventioun kapabel entweder komplett entholl Réckgang oder laangfristeg Iwwerliewe vun enger konsequenter Ëmwandlung vun der behandelt Déieren ze erreechen11,59

Chronesch KDs weisen och e Tumor Wuesstumsverzögerungseffekt wann se als Monotherapie benotzt gëtt, besonnesch a Gehir Kriibs Maus Modeller77,78,80 82,84,134. Gliome bei Mais, déi op enger chronescher KD erhale sinn, hunn den Ausdrock vun der Hypoxie-Marker-Kuelewaasserstoff 9 reduzéiert a vun der Hypoxie-induzéierbarer Faktor 1? Matrix Metalloproteinase 2 a Vimentin) 2. An engem intrakraniale Mausmodell vu Gliom, hunn d'Mais, déi e KD ausgestallt hunn, erhéicht erhéicht Tumor reaktiv ugebuerene an adaptiven Immunreaktiounen déi haaptsächlech vun CD8 + T Zellen vermëttelt goufen79. KDs goufen ugewisen d'Aktivitéit vu Carboplatin, Cyclophosphamid a Radiotherapie am Gliom, Lungenkrebs ze verbesseren an Neuroblastoma Maus Modeller 73 75,135. Zousätzlech weist eng rezent Studie datt e KD ganz nëtzlech ka sinn a Kombinatioun mat PI3K Inhibitoren72. Duerch Insulin blockéieren ze signaliséieren, dës Agenten ënnerstëtzen d'Glycogrenhéicht an der Liewer ze ënnerstëtzen an d'Glukosempfehlung am Skelett Muskel ze vermeiden, dat féiert u passéiert Hyperglykämie an zu enger kompenserender Insulin Fräiloossung aus der Bauchspaicheldrüs (e Phänomen bekannt als Insulin Feedback). Am Tour, dëst Dréimoment an Insulin Niveauen, déi verlängert kënne ginn, besonnesch bei Patienten mat Insulin Resistenz, reaktivéiert PI3K mTOR ze signaliséieren in Tumoren, also d'Grenze vu PI3K Inhibitoren staark limitéiert. E KD gouf gewisen, datt et effektiv ass fir d'Insulinspensioun bei der Erscheinung vun dësen Drogen ze verhënneren an d'staark Antikanneraktivitéit an der Maus ze verbesseren. Zum Schluss kënnt d'KDs nach e Studium an engem Maus-Tumor-induzéierten Cachexia-Modell (MAC16-Tumor) vermeiden fir den Verlust vu Fett a keng Fettkarussell Massen bei Patienten mat Krebs85 ze verhënneren.

CR reduzéiert tumorigenesis zu genetesch Maus Kriibs Modeller, Maus Modeller mat spontan tumorigenesis an carcinogen entschlof Kriibs Maus Modeller, souwéi an Apen91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Am Géigesaz dozou huet eng Studie festgestallt datt CR aus dem Mëttelalter tatsächlech d'Heefegkeet vu Plasmazell Neoplasmen an C57Bl / 6 Mais139 erhéicht. Wéi och ëmmer, an der selwechter Studie huet CR och maximal Liewenszäit ëm ongeféier 15% verlängert, an déi observéiert Erhéijung vu Kriibs Heefegkeet gouf der erhéierter Liewensdauer vu Mais zougeschriwwen, déi am CR amgaang sinn, deem Alter Tumor wierbruëcht Mais ënner dem CR gestuerwen an de Prozentsaz vun Tumor wierbruëcht Mais ënner CR, déi gestuerwen ass. Dofir hunn d'Autoren ugefouert, datt CR wahrscheinlech d'Promotioun an / oder d'Progressioun vun existéierende Lymphkrees behalen. Eng Meta-Analyse, déi de chronesche CR mat intermittierendem CR a wat hir Fähigkeit ass, Kriibs bei Nagetieren ze vermeiden, ass ofgeschloss, datt intermittierend CR méi genetesch a genetesch veraarbechtter Mausmodeller ass, mä et ass manner effektiv a chemesch induzéierter Rassmodelle90. De CR gouf gewisen Tumor Wuestum a / oder fir d'Maus iwwerliewt an verschidde Kreesmausmodeller ze erliewen, och d'Eier a Bauchspeicherkrank140,94 an Neuroblastoma81.

Wichteg ass, d'CR huet d'Aktivitéit vun der Antikannerbehandlung bei verschiddene Krebsmodeller verbessert, ënner anerem d'Aktivitéit vun engem Anti-FIF1R-Antikörper (Ganitumab) géint Prostatakarros141, Cyclophosphamid géint Neuroblastomzellen135 an Autophagie Hemmung bei Xenografen vun HRAS-G12Vtransforméierter immortaler Baby Maus Nieren Epithelzellen100. Allerdings ass CR oder KD an Kombinatioun mat Anti-Hancer-Therapien méi effektiv wéi séier. Eng Mausunioun huet fest fonnt datt am Géigesaz zum Nodeel just de CR eleng net kéint de Wuesstum vun subcutan wuessendem GL26-Mausgliom änneren, an datt, erem, am Géigendeel zu kuerzfristegem Fellen, d'CR net erhéicht d'Cisplatin-Aktivitéit géint subkutane 4T1 Brast tumours51. An der selweschter Studie hunn d'Noféierung och wesentlech méi effektiv als CR an e KD bei der Erhéijung vun der Tolerabilitéit vu Doxorubicin51 bewisen. Obwuel de Fasting oder e FMD, CR an e KD wahrscheinlech d'Actuatioun iwwerpréift an ze moduléieren ze signaliséieren Weeër, Färend oder e FMD beaflossen wahrscheinlech manner Mechanismen an enger méi drastescher Manéier während enger intenser akuter Phase vun enger maximaler Dauer vun e puer Deeg.

D'Phase vum Oflehnung konnt dann gefalen d'Erhuelung vun Homöstasis vum ganzen Organismus, awer och aktivéieren an verstäerkt Mechanismen déi d'Erkennung an d'Entféierung vun der Tumor an d'gesond Zellen regeneréieren. CR a KD sinn chronesch Interventiounen déi nëmme Nährstofferbunnen moderéieren kënnen, eventuell ouni gewësse Schwieregkeeten, déi néideg sinn fir d'Auswierkunge vun Drogenhandelen ze verbesseren, während eng grouss Belaaschtung an oft e progressive Gewiichtsverloscht ze beweegen. CR a KD als chronesch Diätterreider bei Patienten mat Kriibs schwiereg ze realiséieren an d'Gesondheetsrisiken méiglech sinn. CR wäert wahrscheinlech zu schwéierem Verléiere vun magerer Kierstlechkeet an der Reduktioun vun Steroidhormonen a méiglecherweis Immunfunktion142. Chronesch KDs sinn och mat ähnlechen, obwuel manner schwéieren Nebenwirkungen143. Dofir hunn periodesch Fleegeplang an FMD-Zyklen déi manner wéi 5 Deeg, déi mat Standardtherapien applizéiert ginn, en héicht Potenzial fir d'Krebebehandlung ze verbesseren an hir Nebenwirkungen ze reduzéieren. Anescht wéi ass et wichteg fir den Effekt vun der Kombinatioun vu periodeschen FMDs, chronescher KDs ze studéieren an Standardtherapien, besonnesch fir d'Behandlung vu aggressive Kriibs wéi Gliom.

Färzen an FMD bei der Krebsverhënnerung

Epidemiologesch Studien a Studien an Déieren, ënnert anerem monkeys108,109,144, a Mënschen leeschten Ënnerstëtzung fir d'Notioun datt chronesch CR a regelméisseg Fleegementer an / oder e FMD kéint kierperpräventive Effekter bei de Mënschen hunn. Trotzdem kann CR kaum an der Allgemengpopulatioun agefouert ginn duerch d'Konformitéit an d'méiglech Moossseffekter115. Dofir, während evidenzgestützte Empfehlungen vun de Liewensmëttel ze verhënneren (oder fir ze vermeiden) wéi Lifestyle Empfehlungen fir de Kriibsrisikos ze reduzéieren, ginn ëmmer etabléiert6,8,9,15, ass et elo d'Ziel ze identifizéieren an eventuell normal toleréieren, periodesch Diättereglemente mat niddereg oder nee Effekter an Auswierkungen op hir kierperpräventiven Effizienz bei klineschen Studien.

Wéi virdru schonn diskutéiert ginn, verursaacht FMD Zyklen Downregulatioun vun IGF1 a Glukose a Upregulatioun vun IGFBP1 a Ketone Kierper, wat Verännerungen ähnlech sinn wéi déi duerch den Nodeel vu sech selwer a si Biomarker vun der Nofuistung22. Wann C57Bl / 6 Mäusen (déi spontan entwéckelen Tumoren, haaptsächlech Lymphome wéi se agefouert goufen fir esou eng FMD fir 4 Deeg zweemol am Mount gefeiert mat engem Mëttelalter an enger ad libitum Diät an der Period tëscht FMD-Zyklen, d'Inzidenz vun Neoplasmen gouf vun ongeféier 70% an d'Mais op der Kontroll reduzéiert Ernärung un ongeféier 40% an d'Mais an der FMD Grupp (eng total 43% Reduktioun) 22. Ausserdeem gouf de FMD iwwer iwwer 3 Méint verschwannen d'Opschwong vun Neoplasma bezunnen Doudesfäll, an d'Zuel vu Déiere mat villem anormalen Abléck ass méi wéi dräi méi héich an der Kontrollgruppe wéi an de FMD Mäusen, anzesetzen datt vill Tumoren an de FMD Mais waren manner aggressiv oder gutt.

Eng virdrun Untersuchung vun alternativ Deeg Festspiller, déi an de Mëttelalter Mais fir insgesamt 4 Méint gemaach goufen, huet och fonnt datt de Fleegement d'Inzidenz vu Lymphom reduzéiert huet, andeems hien aus 33% (fir Kontrollmuis) zu 0% Déieren) 145, obschonn wéinst der kuerzer Dauer vun der Studie net onbekannt ass ob dëst Fessermiddebeem verhënnert oder einfach ze verzögerte gouf Tumor lass ass. Ausserdeem, alternativ Deeg-Neestem verëffentlecht 15 Deeg pro Mount vum kompletten Waasserfestegt, während an der FMD Experimatioun déi viru kuerzem beschriwwe Maus op eng Ernährung plazéiert hunn, déi eng limitéiert Nahrung fir nëmmen 8 Deeg pro Mount hunn. Am Mënsch, 3 Zyklen vun engem 5-Day FMD eemol am Mount hu gezeechent datt Baaftentzündung a Markéierer vun Entzündung reduzéiert ginn wéi och IGF1 a Glukosniveauen an Themen mat erhéigen Niveauen vun dësen Markéierer62, wat bezeechent datt dës periodesch Benotzung vun engem FMD potenziell Präventivseffekter fir obezesesch Saach oder Entzündung, awer och aner, Krestänn an de Mënschen, wéi et fir mice22 gezeechent gouf.

Dofir, déi villverspriechend Resultater vu präklineschen Studien a Kombinatioun mat den klineschen Daten iwwer dem Effekt vun engem FMD iwwer Risikofaktoren fir Alterungsprozess Krankheeten, inklusive Krebs62, ënnerstëtzen Ënnerstëtzung fir zukunftsweis randomiséierter Etuden vun FMD als en eventuell effektivem Instrument fir Kriibs ze verhënneren, wéi och aner Alterungsprozess chronesche Bedingungen, am Mënsch.

Klinesch Applikabel an der Onkologie

Vier Machbarkeetsstudien iwwer de Fleegement an d'FMD bei Patienten déi sech an der Chemotherapie ënnerhalen hunn, goufen vun haut52,53,58,61 publizéiert. An engem Fall vun de 10 Patienten, déi mat verschiddene Kriibsstécker diagnostizéiert ginn, dorënner Brust, Prostata, Oebermann, Gebärmutter, Lunge a Speiserekrankheeten, déi fräiwëlleg fir 140hours vir an / oder bis zu 56hours gefuer no Chemotherapie gefuer sinn, keng wesentlech Nebenwierkungen Nodeem se sech selwer hongereg an helleger Hellegkeete waren, gouf gemellt58. Déi Patienten (sechs), déi sech mat der Chemotherapie ofgetrennt hunn an ouni Fessere gemat hunn, war eng signifikant Reduktioun vun der Ermüdung, der Schwächheet an der gastrointestinalen ongerechten Evenementer beim Fasten. Ausserdeem goufen an deene Patienten, wou de Kreesprozessioun beurteelt gouf, de Fasten net verhënneren datt d'Chemotherapie induzéiert Reduktiounen am Tumor-Volume oder an den Tumor-Markeren verhënnert huet. An enger anerer Studie sinn 13 Fraen mat HER2 (och bekannt als ERBB2) negativ, Stuerm II / III Brustkrebs, deen den neo-adjuvante Taxotere, Adriamycin a Cyclophosphamid (TAC) Chemotherapie hunn, randoméiert fir séier (waarm ze waarm) 24hours vir an nom Beginn vun der Chemotherapie oder fir d'Ernährung no dem Standard Guidelines52.

Kuerzzäiteg Faaschtenzäit war gutt toleréiert a reduzéiert den Tropfen an der mëttlerer Erythrozyte an der Thrombozytzuel 7 Deeg no der Chemotherapie. Spannen, an dëser Etude goufen d'Niveaue vun? -H2AX (e Marker vun DNA Schued) 30 Minutten no der Chemotherapie an de Leukozyten vun net-gefaasste Patienten erhéicht awer net bei Patienten, déi gefaasst haten. An enger Dosis Eskalatioun vu Faaschten bei Patienten, déi Platinbaséiert Chemotherapie maachen, goufen 20 Patienten (déi haaptsächlech fir entweder urothelial, ovarial oder Broschtkriibs behandelt goufen) randomiséiert fir 24, 48 oder 72hours ze séier (opgedeelt wéi 48hours virun der Chemotherapie an 24hours no der Chemotherapie 53. Machbarkeetskriterien (definéiert als dräi oder méi vu sechs Sujeten an all Kohort verbrauchend? 200kcal pro Dag wärend der schneller Period ouni iwwerschësseg Toxizitéit) goufen erfëllt. Faaschtenbezunnen Toxizitéiten waren ëmmer Grad 2 oder méi no, am meeschte verbreet ass Ersatzstéck, Kappwéi an wéineg Schwamm. Wéi an der früherer Studie, reduzéiert den DNA Schued (wéi vum Koméit Tester) an Leukozyten aus Theme befaasst, déi sech op d'mannst 48hours (am Verglach zu Themen déi sech fir nëmmen 24hours) befestigt hunn, och an dësem klengen Prozess erfonnt ginn. Ausserdeem war en onverännert Trend fir manner Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie bei Patienten, déi sech fir 48 a 72hours versicht hunn géint déi, déi sech fir nëmmen 24hours besaat haten, dokumentéiert.

Kuerz viru kuerzem war e randomiséierte Crossover klineschen Test virgestallt ginn d'Auswierkunge vun engem FMD iwwer d'Liewensqualitéit an d'Nebenwirkungen vu Chemotherapie a total 34 Patienten mat Brust oder Eierstockkreeser61. D'FMD bestoung aus all Dag Kalorienzufuhr vu <400kcal, virun allem duerch Säfte a Brühe, ugefaange 36Stonne virum Ufank vun der Chemotherapie a dauert bis 48 Stonne nom Enn vun der Chemotherapie. An dëser Studie huet d'FMD d'Chemotherapie induzéiert Reduktioun vun der Liewensqualitéit verhënnert an et huet och d'Müdlechkeet reduzéiert. Elo goufe keng seriös negativ Ereegnisser vun der FMD gemellt. Verschidde aner klinesch Versprieche vu FMDs a Kombinatioun mat Chemotherapie oder mat aner Aarte vun aktiven Behandlungen lafen de Moment an US an europäesche Spideeler, haaptsächlech bei Patienten, déi mat Broscht oder Prostatakarque diagnostizéiert ginn 24 63,65. Dëst sinn entweder eenarmklinesch Studien fir d'FMD Sécherheet a Machbarkeet ze beurteilen oder randomiséierter klinesch Studie fokusséiert entweder op den Effekt vun der FMD op d'Toxizitéit vu Chemotherapie oder op d'Liewensqualitéit vu Patienten während der Chemotherapie selwer. Insgesamt hunn dës Studien elo iwwer 68 Patienten ageschriwwen, an hir éischt Resultater sollen 300 verfügbar sinn.

Challenges an der Klinik

D'Studie vum regelméissege Fasten oder vun den FMDs bei der Onkologie ass net de Besuergniss, virun allem an der Vergaangenheet, datt dës Zort Ernährungsregeleg Ernährung, Sarkopenie, an Cachexie bei predisposéierten oder schwaache Patienten (zum Beispill Patienten, déi Anorexie als Konsequenz vu Chemotherapie entwéckelen) 18,19. Wéi och ëmmer, keng Fäll vu schwéieren (iwwer Grad 3) Gewiichtsverloscht oder vun Ënnerernährung goufen an de klineschen Etüde vu Faaschten a Kombinatioun mat Chemotherapie gemellt wéi elo publizéiert, an déi Patienten, déi e Gewiichtsverloscht beim Faaschten erlieft hunn, hunn normalerweis hiert Gewiicht erholl virun der uschléissend Zyklus ouni erkennbare Schued. Trotzdem empfehle mir datt periodesch Anorexie an Ernärungsstatus Bewäertunge mat Goldstandard Approche 18,19,146 150 soll en integralen Deel vun dësen Etüde sinn an datt all uschléissend Ernärungsstéierunge bei Patienten, déi am Faaschten an / oder FMDe sinn, séier korrigéiert gëtt.

Conclusiounen

Periodesch Faaschten oder FMDs weisen konsequent kräfteg Antikriibseffekter a Mauskrebsmodeller abegraff d'Fäegkeet fir Chemoradiotherapie an TKIs ze potentiéieren an Antikriibsimmunitéit ausléisen. FMD Zyklen si méi machbar wéi chronesch Nahrungsregimer, well se et erlaben Patienten regelméisseg Liewensmëttel während der FMD ze konsuméieren, eng normal Ernärung tëscht Zyklen z'erhalen an net zu engem schwéiere Gewiichtsverloscht a méiglecherweis schiedlechen Effekter op d'immun an endokrine Systemer ze féieren. Notamment, als Standalone Therapien, periodesch Faaschten oder FMD Zyklen géifen wuel limitéiert Effizienz géint etabléiert Tumoren weisen. Tatsächlech, bei Mais, Faaschten oder FMDs beaflossen de Fortschrëtt vun enger Zuel vu Kriibs ähnlech wéi Chemotherapie, awer alleng, si passen selten den Effekt kritt a Kombinatioun mat Kriibs Medikamenter, déi zu Kriibsfreie Iwwerliewe resultéiere kënnen11,59. Also, mir proposéieren datt et d'Kombinatioun vu periodesche FMD Zyklen mat Standardbehandlungen ass déi héchst Potenzial huet fir Kriibsfräi Iwwerliewe bei Patienten ze promoten, wéi vun de Mausmodeller11,59 virgeschloen (Fig. 3).

Dëse Kombinatioun kann aus verschiddene Grënn duergebaut ginn: Éischt Kriibs Drogen an aner Therapien kënnen effektiv sinn, awer en Deel vun den Patienten reagéieren net, well Kriibszellen alternativ metabolesche Strategien adoptéieren fir datt d'Iwwerliewensfroe sinn. Dës alternativ Stoffweedermoden sinn vill méi schwéier ënner Fëllung oder FMD-Konditiounen ze féieren wéinst der Mängel an der Verännerung vu Glucose, verschidde Aminosäuren, Hormonen a Wuestum Faktoren, wéi och an aneren onbekannte Weeër, déi zu Zelle vum Doud féieren. Zweetens, d'Néier oder d'FMD kann d'Resistenzakquise verhënneren oder reduzéieren. Drëttens, Néiergang oder FMD schützen normale Zellen a Organe vun de Nebenwirkungen, déi duerch eng grouss Diversitéit vu Kriibs Drogen geschéien. Op Basis vu präklineschen a klineschen Evidenz mat Machbarkeet, Sécherheet an Effizienz (bei der Reduktioun vun IGF1, viszerale Fett an kardiovaskuläre Risikofaktoren), FMD'en och als viable Liewensmëttelkonzepter viru Kriibs verhënnert ginn. Eng wichteg Zukunft ass et fir dës ze identifizéieren Tumoren Dat sinn déi bescht Kandidaten fir de Fleegeheem oder d'FMD ze profitéieren. Och an Krebsarten, déi scheinbar manner Reaktioun op de Fasten oder d'FMD sinn, kann et nach ëmmer méiglech sinn d'Mechanismen vum Widderstand ze identifizéieren an d'Medikamenter ze intervenéieren an de Widerstand z'erreechen. Ëmmer méi Viraussicht sollt akzeptéiert ginn mat anere Diagnosen, besonnesch wann héich an Kalorien, wéi se dozou kënne verstäerkt an net verhënneren Wuesstem vu bestëmmten Kriibs. Zum Beispill, d'KD vergréissert Wuesstem vun engem Mélanmomemodell mat mutéierten BRAF an mice123, an et huet och gemellt, fir de Progrès vu Krankheeten an enger Maus AML Modell72 ze beschleunigen.

Ausserdeem ass et wichteg, d'FMD mat engem Verstoe vu Mechanismen ze zéien, well hir Potenz falls falsch applizéiert kann negativ Auswierkunge generéieren. Zum Beispill, wann Ratten duerch e Feier erfëllt a behandelt gi mat enger potent Carcinogen ze ginn, huet d'Erhéijung vun arabesche Foci an der Leber, an De Rektum am Verglach mat net gefuerene Rassen151,152. Obwuel d'Mechanismen déi an dësem Effekt involvéiert sinn, sinn net verstanen, a kënnen dës Foci net dozou gefouert hunn Tumoren, dës Studien hindeit datt eng Mindestzäit vu 24 48 Stonnen tëscht der Chemotherapiebehandlung an dem Retour zu der normaler Ernärung wichteg ass fir ze vermeiden datt d'Regrowth-Signaler während der Refeeding nom Fasten mat héijen Niveaue vu gëftege Medikamenter wéi Chemotherapie präsent sinn. D'klinesch Studie vu Faaschten oder FMD bei Patienten, déi Chemotherapie maachen, ënnerstëtzen hir Machbarkeet a Gesamt Sécherheet52,53,58,61. An enger klenger Gréisst randomiséierter Prozedur, déi 34 Patienten ageschriwwen huet, huet eng FMD de Patienten gehollef hir Liewensqualitéit wärend der Chemotherapie z'erhalen a reduzéiert Middegkeet61. Zousätzlech proposéiere virleefeg Daten de Potenzial vu Faaschten oder FMDen ze reduzéieren Chemotherapie induzéiert DNA Schued bei gesonden Zellen an de Patienten52,53.

Lopend klinesch Studie vu FMDs bei Patienten mat Kriibs63,65 68 ginn méi zolidd Äntwerten ob d'Presidéiere vu periodesche FMDs a Kombinatioun mat konventionellen Antikankermëttel hëlleft d'Tolerabilitéit an d'Aktivitéit vun dësen ze verbesseren. Et ass wichteg ze berécksiichtegen datt FMDs net effektiv sinn fir d'Niewewierkunge vu Kriibsbehandlungen bei alle Patienten ze reduzéieren a weder si schaffen fir d'Effizienz vun all Therapien ze verbesseren, awer si hunn e grousst Potenzial dat op d'mannst fir en Deel ze maachen an eventuell fir e groussen Deel vu Patienten an Drogen. Frail oder Ënnerernährt Patienten oder Patienten mat engem Risiko vun Ënnerernährung sollten net a klinesch Studie vu Faaschten oder FMDs ageschriwwe ginn, an de Patient Ernärungsstatus an d'Anorexie sollten duerch klinesch Prozesser suergfälteg iwwerwaacht ginn. Eng adequat D'Zuel vun Proteinen, essentielle Fettsäuren, Vitamine an Mineralstären kombinéiert, wou et méiglech ass, mat liicht an / oder moderate kierperlech Aktivitéit op d'Erhéije vum Muskel Mass sollten tëschent den Nofrowen oder FMD-Zyklen applizéiert ginn, fir datt d'Patiente e gesonde Magerkarzinom mass18,19 erhalen. Dës multimodale Ernährung Approche maximéiert d'Virdeeler vum Fleegement oder FMDs gläichzäiteg zu deem selwechte Schutz fir Patienten aus Ënnerernährung.

Referenzen: